沈曉嵐，趙 萍，沈晨昱

(1.南京醫(yī)科大學附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學部，江蘇 蘇州 215228； 2.南京醫(yī)科大學康達學院藥學部，江蘇 連云港 222000)

隨著血小板減少癥越來越受到人們的廣泛關注，藥源性血小板減少癥也逐漸成為國內外研究的重點。在歐美國家，藥源性血小板減少癥發(fā)病率為10例/100萬人[1]。我國暫無相關藥源性疾病的流行病學資料，有研究結果顯示，我國血小板減少癥發(fā)病率約為5～10例/10萬人[2]。血小板減少癥在臨床上較為常見的癥狀為出血，還可能出現全身癥狀，如惡心嘔吐、頭痛頭昏和發(fā)熱乏力等[3]。臨床醫(yī)師在診斷血小板減少癥時需要考慮多方面情況，特別藥源性血小板減少癥的診斷、治療更需要臨床醫(yī)師豐富的臨床經驗[4-6]。本研究通過回顧性收集南京醫(yī)科大學附屬江蘇盛澤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)血小板減少癥患者的案例，調研藥源性血小板減少癥的發(fā)生率、機制，旨在提高臨床醫(yī)師對血小板減少癥的認知，使用可引起血小板減少癥的藥物時能提高警惕，以減少藥品不良反應的發(fā)生。研究藥源性血小板減少癥有助于發(fā)現不合理用藥現象，提高臨床醫(yī)師對藥品的使用認知，也是藥師的本職工作，體現了藥師的價值。

1 資料與方法

采用大數據監(jiān)測的方法，根據檢驗科的數據，收集患者信息，篩選出2017—2019年我院LIS系統(tǒng)中連續(xù)出現2次血小板計數<100×109/L的患者。查找相關患者的HIS系統(tǒng)、電子病歷數據，對患者年齡、性別、就診科室、血小板計數、發(fā)病原因、聯合用藥、血小板減少癥發(fā)生時間、藥品不良反應類型及臨床表現、因果關系評定與轉歸等進行統(tǒng)計分析，分析發(fā)生血小板減少癥的原因。根據血小板計數對患者進行分組，血小板計數在50～100×109/L為輕度血小板減少癥，10～<50×109/L為中重度血小板減少癥，<10×109/L為重度血小板減少癥[2，7]。

2 結果

2.1 血小板減少癥患者的基本信息

2.1.1 性別、年齡分布：2017—2019年我院LIS系統(tǒng)中連續(xù)出現2次血小板計數<100×109/L患者的檢驗數據共44 581條，通過合并同一患者多次檢測記錄、排除記錄內容缺失無法追蹤等，最終納入血小板減少癥患者2 024例。其中，男性患者1 073例(占53.01%)，女性患者951例(占46.99%)；患者平均年齡(63.74±20.56)歲，>60歲的老年患者居多(1 325例，占65.46%)，見表1。

表1 不同年齡段血小板減少癥患者的性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with thrombocytopenia

2.1.2 血小板計數分布：2 024例血小板減少癥患者中，輕度血小板減少癥患者1 446例(占71.44%)，中度血小板減少癥患者423例(占20.90%)，重度血小板減少癥患者155例(占7.66%)，見表2。

表2 發(fā)生血小板減少癥患者的血小板計數分布Tab 2 Distribution of platelet counts in patients with thrombocytopenia

2.1.3 引起血小板減少癥的原因分布：引起血小板減少癥的原因多種多樣，常見的有血液系統(tǒng)原發(fā)疾病、感染和藥品不良反應等，見表3。

表3 引起血小板減少癥的原因分布Tab 3 Distribution of causes of thrombocytopenia

2.2 藥源性血小板減少癥患者的基本情況

280例藥源性血小板減少癥患者中，男性患者135例(占48.21%)，女性患者145例(占51.79%)；年齡大多為60～70歲，見表4。

表4 不同年齡段藥源性血小板減少癥患者的性別分布Tab 4 Distribution of age and gender in patients with drug-induced thrombocytopenia

2.3 藥源性血小板減少癥涉及藥物類別分布

引發(fā)血小板減少癥的藥物主要為抗腫瘤藥(234例，占83.57%)，見表5。

表5 藥源性血小板減少癥涉及藥物類別分布Tab 5 Drug class distribution of drug-induced thrombocytopenia

2.4 藥源性血小板減少癥涉及抗腫瘤藥類別分布

234例抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中，有174例為同時使用2種或以上藥物而誘發(fā)，因不能具體分析故均計數納入，合計376例次；其中，例次數排序居前3位的為鉑類藥物、抗代謝藥和抗腫瘤植物藥，見表6。

表6 藥源性血小板減少癥涉及抗腫瘤藥類別分布Tab 6 Distribution of anti-tumor drugs of drug-induced thrombocytopenia

3 討論

3.1 藥源性血小板減少癥的影響因素及機制

3.1.1 年齡因素：對LIS系統(tǒng)和HIS系統(tǒng)數據的分析結果顯示，2 024例血小板減少癥患者中，280例屬于藥源性血小板減少癥。藥源性血小板減少癥患者的年齡多集中于>60歲，共179例(占藥源性血小板減少癥患者數的63.93%)，提示老年患者發(fā)生藥源性血小板減少癥的概率較高。原因可能是，能引起血小板減少癥的藥物達100余種，而老年人因各種慢性疾病往往會同時服用多種藥物，增加了藥品不良反應的發(fā)生風險；且老年人生理功能處于衰退狀態(tài)，特別是肝腎功能的衰退，使得藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄受到影響，從而導致老年患者藥品不良反應發(fā)生率較高。同時，我國已步入老齡化階段，老年人在我國人口中的比重不斷升高，老年患者逐年增多，老年患者發(fā)生藥品不良反應的情況也隨之增多。老年患者的用藥安全問題日益受到關注，應努力減少藥物損害、藥源性疾病給老年人帶來的威脅[8]。

3.1.2 藥物因素及機制：由藥物因素引起的血小板減少癥中，83.57%由抗腫瘤藥所致，其次為抗血栓藥(占8.21%)。(1)抗腫瘤藥。分析發(fā)現，抗腫瘤藥聯合應用致血小板減少癥的病例數比抗腫瘤藥單一應用多，234例抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中，聯合用藥者共174例(占74.36%)。化學藥成分復雜，多種藥物聯合應用時，不同藥物成分間相互作用，從而產生復雜的變化，更容易發(fā)生藥品不良反應，因此，在臨床中使用藥物治療時應謹慎聯合用藥。不同抗腫瘤藥誘發(fā)血小板減少癥的機制不同，有研究結果顯示，血小板也會經歷細胞凋亡階段，不同種類抗腫瘤藥對細胞內胱天蛋白酶3、活性氧、鈣離子濃度等正常細胞凋亡的信號都有影響，正常細胞凋亡信號傳導機制的失調可能與抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中血小板破壞有關[9-10]?？鼓[瘤藥的藥品不良反應較多[11]。本次調查結果也顯示出臨床醫(yī)師對抗腫瘤藥比較關注，監(jiān)測相關指標的頻率較高，且根據患者情況及時給予升血小板治療或者調整化療方案。臨床醫(yī)師在使用抗腫瘤藥時，應避免聯合應用其他高風險藥物，減少該類藥品不良反應的發(fā)生。本研究中，抗腫瘤藥引發(fā)的血小板減少癥共涉及各類抗腫瘤藥376例次，其中鉑類藥物的例次數排序居第1位(128例次，占34.04%)，其次為抗代謝藥(81例次，占21.54%)，居第3位的為抗腫瘤植物藥(67例次，17.82%)，三者合計占比為73.40%。上述3類藥物屬于抗腫瘤方案的基石，處方量較大，因此，臨床醫(yī)師在使用抗腫瘤藥時應注意用法、用量及禁忌配伍等問題，尤其應重點關注上述3類藥物，以免發(fā)生藥品不良反應。(2)抗血栓藥?？寡ㄋ幷T發(fā)的血小板減少癥共23例，占藥源性血小板減少癥病例數的8.21%，其中14例與阿司匹林相關。因此，臨床醫(yī)師在選用阿司匹林治療疾病時應格外注意，以防血小板減少癥發(fā)生，特別是嚴重出血的出現。

3.2 本研究的局限性

本研究僅以我院近4年來的血小板減少癥患者作為研究對象，結果僅反映我院近4年來血小板減少癥監(jiān)測情況，然而，不同地區(qū)、不同醫(yī)院血小板減少癥患者的研究結果可能存在差異，故本研究結果僅供參考。另外，大多數患者存在多種因素相互影響，特別是肝臟惡性腫瘤患者的原患疾病本身也會對血小板有影響，分析疾病原因時，需要追蹤患者整個治療過程，排除影響因素。

4 結論

綜上所述，本研究采取回顧性、大樣本監(jiān)測的研究設計方法，共納入統(tǒng)計分析的血小板減少癥病例數為2 024例，其中有280例為藥源性血小板減少癥病例，但納入患者存在地域、時間限制，所得的結果可能存在一定偏倚。

根據本研究發(fā)現，能引起血小板減少癥的原因有很多，且大部分血小板減少癥患者為老年患者，其本身的基礎代謝情況及聯合用藥帶來了許多不利的影響，促使臨床醫(yī)師考慮的方面也不斷增多。因此，對于老年患者，在使用藥物治療疾病時，需要考慮藥物是否會導致血小板減少癥，要求醫(yī)師熟識藥物對于血小板的影響，根據患者的實際情況選擇合理的藥物，做到精確治療，改善患者的血小板水平，從而達到有效的治療目的。

希望本研究能增強臨床醫(yī)師對血小板減少癥特別是藥源性血小板減少癥的認知，對能引起血小板減少癥的藥物提高警惕。同時希望本研究能對血小板減少癥患者的治療提供依據，根據患者情況的變化，給予準確的藥物治療。另外，臨床醫(yī)師需要關注藥品不良反應、禁忌證和用法、用量，一旦患者出現疑似不良反應，應立即停止使用相關藥物，進一步促進藥物的合理應用，從而達到改善患者病情的目的。