錢 嘉，張 雷，吳 楠

(1.江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210009； 2.昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 昆山 215300)

鉑類藥物是目前臨床應(yīng)用較廣泛的化療藥。從1969年研究發(fā)現(xiàn)鉑類配合物有抗腫瘤活性以來，鉑類藥物得到迅猛發(fā)展，被廣泛用于各種惡性腫瘤的臨床治療中,如胃腸道、肺、頭頸和婦科等惡性腫瘤的治療，是全球銷售額領(lǐng)先的十大抗惡性腫瘤藥之一。目前，70%～80%的臨床化療或聯(lián)合化療方案中應(yīng)用到鉑類藥物[1]。使用頻率高導(dǎo)致其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也增多。文獻報道，在抗腫瘤藥中，鉑類藥物致ADR病例數(shù)居第1位[2-3]。江蘇省腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)為三級甲等腫瘤專科醫(yī)院，鉑類藥物的用量很大。本研究對我院上報的鉑類藥物致ADR報告進行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于2019年我院上報至國家ADR監(jiān)測中心的關(guān)于鉑類藥物ADR的有效報告。收集患者的年齡、性別、原患疾病、藥物使用情況、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息，采用Excel軟件進行統(tǒng)計分析。根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)進行分類匯總。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本信息

108例鉑類藥物致ADR報告中，男性患者52例(占48.15%)，女性患者56例(占51.85%)；患者年齡22～73歲，不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布見表1。原發(fā)病方面，肺癌20例，結(jié)直腸癌19例，食道癌17例，胃癌11例，卵巢癌7例，宮頸癌7例，乳腺癌5例，鼻咽癌和淋巴癌各3例，肝癌、胰腺癌、膽囊癌、喉癌、牙齦癌、子宮內(nèi)膜癌和腹部腫瘤各2例， 胸腺癌、肛管癌各1例。首次使用含鉑方案化療發(fā)生ADR的患者有15例，僅占13.89%；多次化療發(fā)生ADR的患者有93例，占86.11%；化療周期在1～4個周期內(nèi)的患者有47例，占43.52%；化療周期>4個周期的患者有61例，占56.48%。提示鉑類藥物致ADR的發(fā)生時間無明顯規(guī)律，既可以發(fā)生于首次化療，又可以發(fā)生于化療中的任何一個周期。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients with ADR

2.2 ADR涉及鉑類藥物種類及聯(lián)合用藥情況

108例ADR報告涉及5種鉑類藥物，主要為奧沙利鉑(34例，占31.48%)和奈達鉑(30例，占27.78%)，見表2。81例患者(占75.00%)存在聯(lián)合用藥，其中二聯(lián)用藥69例，三聯(lián)用藥11例，四聯(lián)用藥1例。

表2 ADR涉及鉑類藥物種類及聯(lián)合用藥情況Tab 2 Categories of platinum chemotherapy drugs and drug combination that induced ADR

2.3 鉑類藥物各品種致ADR的發(fā)生時間分布

108例鉑類藥物致ADR報告中，用藥后>24 h發(fā)生的ADR病例數(shù)所占比例最高，多為鉑類藥物引起的骨髓抑制，主要涉及奈達鉑；用藥后24 h內(nèi)發(fā)生的ADR以過敏反應(yīng)居多，其中用藥后30 min內(nèi)發(fā)生的ADR主要涉及奧沙利鉑，見表3。

表3 鉑類藥物各品種致ADR的發(fā)生時間分布[例(%)]Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR induced by platinum chemotherapy drugs[cases(%)]

2.4 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類藥物致ADR累及血液系統(tǒng)最為常見，其次為呼吸系統(tǒng)、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)，見表4。血液系統(tǒng)的ADR表現(xiàn)為白細胞、中性粒細胞、血小板和血紅蛋白減少，其中血小板減少最常見。按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準，鉑類藥物引起的Ⅱ級骨髓抑制最常見；其中，奈達鉑所致骨髓抑制、Ⅲ—Ⅳ級骨髓抑制病例數(shù)均最多，見表5。

表4 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Involvement of organs and(or) system and clinical manifestations in ADR induced by platinum chemotherapy drugs

表5 鉑類藥物各品種致骨髓抑制情況Tab 5 Bone marrow suppression induced by various platinum chemotherapy drugs

2.5 鉑類藥物致ADR的類型分布與轉(zhuǎn)歸

108例鉑類藥物致ADR報告中，嚴重的ADR有39例，一般的ADR有69例，見表6。97例患者經(jīng)過及時有效的救治，ADR得以好轉(zhuǎn)；有10例患者出院繼續(xù)治療；僅1例患者治療后白細胞計數(shù)仍低于正常值。

表6 鉑類藥物各品種致ADR的類型分布Tab 6 Distribution of types of ADR induced by platinum chemotherapy drugs

3 討論

3.1 鉑類藥物致ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，使用鉑類藥物發(fā)生ADR的患者中，男性患者與女性患者的比例為1∶1.08，女性患者略多于男性患者；>60歲患者所占比例最高。文獻報道，45～74歲為腫瘤高發(fā)年齡段[4]。而且，老年人肝腎代謝功能減退，藥物代謝發(fā)生改變，基礎(chǔ)病較多，自身免疫功能降低，營養(yǎng)狀況不佳，對藥物的耐受能力差，是抗腫瘤藥致ADR的高發(fā)人群[5]。上述因素均導(dǎo)致中老年患者的ADR發(fā)生率較高。提示在臨床用藥中，應(yīng)重點監(jiān)測中老年患者的用藥情況，了解其身體狀況、既往病史，合理用藥。

3.2 鉑類藥物致ADR與原發(fā)病、聯(lián)合用藥的關(guān)系

使用鉑類藥物發(fā)生ADR患者的原發(fā)病主要為肺癌和消化道腫瘤，這與鉑類藥物的臨床抗腫瘤譜吻合。奧沙利鉑和奈達鉑發(fā)生ADR最常見，與兩者在我院臨床使用量大有關(guān)。奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是治療消化道腫瘤的一線方案；奈達鉑聯(lián)合培美曲塞、依托泊苷、紫杉醇類、替吉奧和伊立替康等方案被廣泛用于肺癌、頭頸癌、婦科腫瘤和消化道腫瘤的治療。鉑類藥物與紫杉醇、氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生ADR的病例數(shù)較多?；熤校?lián)合用藥是增加ADR發(fā)生風險的重要因素之一，而聯(lián)合用藥方案中的抗腫瘤植物藥、抗代謝藥是抗腫瘤藥中除金屬鉑類外較易出現(xiàn)ADR的藥物[6]；氟尿嘧啶還可致心臟毒性，發(fā)生心律失常、心肌梗死和心源性猝死等；卡培他濱也可引起心臟毒性；紫杉醇和多西他賽均可以引發(fā)過敏反應(yīng)，多為Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，常發(fā)生在開始滴注的幾分鐘內(nèi)，藥品說明書均提示可致部分病例發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)[7]；紫杉醇類藥物還可致神經(jīng)毒性和皮膚毒性[8]。聯(lián)合用藥提高了抗腫瘤療效，延緩了耐藥性，但抗腫瘤藥多為細胞毒性藥物，在增強療效的同時也增加了ADR。但也有觀點認為，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的二聯(lián)用藥方案不僅不會增加化療相關(guān)毒副作用，還可能增強化療的敏感性[9]。

3.3 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類藥物致ADR主要累及血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為白細胞、中性粒細胞、血小板和血紅蛋白減少。骨髓抑制是惡性腫瘤患者化療過程中常見且嚴重的不良反應(yīng)，多療程化療會增加藥物的累積毒性，進而增加骨髓抑制的發(fā)生風險[10]。骨髓抑制是鉑類藥物的劑量限制性毒性。通過及時有效的處理，輕度骨髓抑制對患者自身病情及后續(xù)化療往往影響不大[11]。發(fā)生嚴重的骨髓抑制時，需要患者減量甚至停藥，從而影響化療結(jié)果，降低患者生活質(zhì)量[12]。粒細胞缺乏繼發(fā)的感染發(fā)熱、血小板減少引起的黏膜甚至內(nèi)臟出血也可能直接威脅患者生命。本研究結(jié)果顯示，奈達鉑致骨髓抑制的發(fā)生率高于其他鉑類藥物，與相關(guān)文獻報道一致[13]。有研究結(jié)果顯示，患者使用奈達鉑方案化療4個周期后的貧血發(fā)生率高達70.16%，連續(xù)化療可使患者預(yù)后不良的情況加重[14]。提示臨床上使用含鉑類藥物化療方案，尤其是含奈達鉑方案時，應(yīng)充分考慮其骨髓抑制的嚴重不良反應(yīng)，用藥前充分評估患者的整體情況，制定合理的化療方案，在達到最大化療效應(yīng)的同時，最大限度地降低毒副作用?；熀?4～48 h內(nèi)是監(jiān)測血細胞計數(shù)并預(yù)防血細胞減少的最佳時期，預(yù)防性使用重組人粒細胞集落刺激因子可有效降低白細胞減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率[15-16]。

奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過敏反應(yīng)發(fā)生率最高。神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性，往往會導(dǎo)致治療劑量減少、化療周期推遲，甚至終止治療，從而影響化療效果，耽誤病情，因此，早期準確評估化療患者周圍神經(jīng)損傷程度極為重要[17]。神經(jīng)毒性主要包括急性和慢性2種類型，急性毒性主要誘因為冷刺激，慢性毒性為多周期用藥后出現(xiàn)的蓄積毒性，呈劑量依賴性[18]。褚曉暉等[19]的研究中，62.8%的患者使用奧沙利鉑后出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)。使用奧沙利鉑時，應(yīng)重點觀察患者的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，輸注鈣鎂合劑抗毒；囑咐患者避冷，注意保暖，加強對神經(jīng)毒性相關(guān)癥狀體征的監(jiān)測。我院使用奧沙利鉑發(fā)生的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、面色紅、惡心嘔吐、呼吸困難、胸悶咳嗽有窒息感和寒戰(zhàn)高熱等，多為Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(yīng)。奧沙利鉑引起過敏的機制尚不清楚，可發(fā)生在化療周期的任何一個過程。李小倩等[20]的研究結(jié)果顯示，在無預(yù)處理的情況下，奧沙利鉑致過敏反應(yīng)的發(fā)生率為10.3%～24.2%，而使用奧沙利鉑前常規(guī)予以小劑量地塞米松預(yù)處理，過敏反應(yīng)發(fā)生率可降低至7.9%。但抗過敏預(yù)防用藥不能阻止所有患者發(fā)生過敏反應(yīng)，部分患者仍可能發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。提示用藥前需仔細詢問患者過敏史，必要時減慢滴注速度，延長輸液時間，用藥后30 min內(nèi)密切觀察，加強監(jiān)護，備好搶救藥物和設(shè)備[21]。

有文獻報道，鉑類藥物的ADR以胃腸道反應(yīng)為主，其次為骨髓抑制[22]。但在我院上報的鉑類藥物致ADR報告中，胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)并不多。分析其原因，一方面，由于胃腸道不良反應(yīng)比較輕微、常見，帶來的危害較小，可能臨床沒有進行上報；另一方面，使用鉑類藥物化療前后會采取相應(yīng)的措施，如給予5-羥色胺受體抑制劑和神經(jīng)激肽受體阻斷劑，以減輕胃腸道不良反應(yīng)。

總之，ADR是由藥物本身的毒性和患者體質(zhì)決定的，不能完全消除?；仡櫡治鲢K類藥物在臨床應(yīng)用過程中的ADR，重視化療副作用評估，采取有效的監(jiān)測及防治措施，提高快速預(yù)警能力，才能保證整個化療過程順利進行[23]。本研究中，鉑類藥物的ADR以骨髓抑制最為常見，年齡>60歲、聯(lián)合用藥可能增加鉑類藥物致ADR的發(fā)生率。不同鉑類藥物引起的ADR存在差異，如奈達鉑引起血液系統(tǒng)反應(yīng)較為多見，而奧沙利鉑引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過敏反應(yīng)更為常見。此外，文獻報道，合并高血壓、糖尿病等患者以及化療前血紅蛋白異常的患者為骨髓抑制高危人群[24]。應(yīng)在首次化療前進行評估，針對高危人群，在化療開始前使用重組人粒細胞集落刺激因子等藥物，并在化療周期中嚴密觀察，預(yù)防、減少骨髓抑制的發(fā)生，保證后續(xù)化療的順利進行。