質(zhì)子泵抑制劑引起痛風急性發(fā)作的作用機制研究進展

黃婧

摘要：質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）通過作用于胃H+，K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，其因具有強大的抑酸作用而成為消化性酸相關(guān)疾病治療和預(yù)防的首選藥物。近年來隨著PPI大量和長期應(yīng)用，不良反應(yīng)率也在逐年上升。其中，PPI誘發(fā)患者痛風急性發(fā)作的具體機制尚未清楚。

關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑 痛風 上消化道出血 機制

【中圖分類號】R821.4+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-198-02

引言： PPI是一類抑制胃酸分泌的藥物， 經(jīng)過20多年的臨床應(yīng)用， PPI已經(jīng)成為治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物。PPI較常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、急慢性腎損傷、艱難梭菌感染、骨折、低鎂血癥和白細胞減少等。然而， Kraus等[1]曾報道2例因排黑便經(jīng)內(nèi)鏡診斷為十二指腸潰瘍復發(fā)，而無其他病史的患者， 使用奧美拉唑2周后出現(xiàn)足部痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，停用奧美拉唑且對癥治療后癥狀緩解，提示奧美拉唑可能引起痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。在國內(nèi)也有相似的病例報道[2，3]，得出了以下結(jié)論：使用PPI可能誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎急性初次發(fā)作或者復發(fā)，但PPI誘導痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的機制尚不明確。因此，本文擬就此做一綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1.痛風

1.1痛風的發(fā)病機制

痛風是由單鈉尿酸鹽晶體沉積，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的一組炎癥性疾病。由于人體尿酸生成過多和（或）排泄減少，體內(nèi)血尿酸水平持續(xù)升高，導致針對狀尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織和其他器官中引起炎癥反應(yīng)[4]。痛風發(fā)作最常見的首發(fā)癥狀為急性痛風性關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)及周圍軟組織出現(xiàn)明顯紅、腫、熱、痛。其致病的主要因素在于攝入較多的含嘌呤類食物或增加尿酸的合成、減少尿酸排泄等。

痛風分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，通常所稱的痛風都是原發(fā)性痛風，其臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、尿酸鹽沉積所致的痛風性急性關(guān)節(jié)炎、痛風石及慢性關(guān)節(jié)炎等。原發(fā)性痛風大多病因未明。而繼發(fā)性痛風多由腎臟病、血液病及藥物等原因引起。

1.2 尿酸對痛風的影響

尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔的沉積是觸發(fā)痛風的原因。沉淀的晶體被滑膜細胞吞噬而啟動炎癥反應(yīng)，導致溶酶體酶的釋放，嚴重趨化因子的產(chǎn)生，此外尿酸鹽晶體還可以通過與膜脂和糖蛋白直接交聯(lián)，來改變吞噬細胞細胞膜的穩(wěn)定性，產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。單核細胞、肥大細胞的初始激活以及中性粒細胞的激活是痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵機制。

尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，由于人體內(nèi)缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要以原形經(jīng)腎小球濾過，腎小管重吸收和再分泌，最后通過尿液排出體外，極少部分可由腸系膜細胞分泌人腸腔中。尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運直接調(diào)控著血漿尿酸水平的高低。普遍認為致血尿酸增高的主要環(huán)節(jié)是腎小管分泌下降和重吸收升高。而血尿酸升高的程度和高尿酸血癥持續(xù)的時間與急性痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病呈正相關(guān)[5]。

2.PPI

2.1 PPI的作用機制

PPI是苯并咪唑化合物，它通過阻斷胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌。PPI的母體化合物是無活性的，但是當壁細胞管腔內(nèi)處于低pH環(huán)境時，它就會被激活形成四環(huán)亞磺酰胺代謝物，這些代謝物通過與H+-K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基脫水偶聯(lián)作用形成共價二硫鍵，從而抑制H+-K+-ATP酶的活性，發(fā)揮抑制胃酸的作用。PPI作用酸分泌的最后環(huán)節(jié)，是目前抑制胃酸分泌作用最強的抑酸藥。能迅速穿過胃壁細胞膜，聚集在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰類化合物，與H+-K+-ATP酶的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制胃酸的分泌及增強胃壁細胞的防御功能[6]。

2.2 PPI主要引起的不良反應(yīng)

隨著PPI的大量和長期使用， 與之相關(guān)的不良事件開始引起廣泛關(guān)注。PPI較常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、急慢性腎損傷、艱難梭菌感染、骨折、低鎂血癥和白細胞減少等。在所有新的嚴重不良反應(yīng)中出現(xiàn)最多的是痛風及痛風加重，主要表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂[7]。研究發(fā)現(xiàn)，PPI類藥物可能會影響體內(nèi)酸堿平衡和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)，繼而誘發(fā)甚至加重痛風的急性發(fā)作[8，9]。并且在伴痛風史患者中，這種風險可能更大。

3.上消化道出血病因

上消化道出血作為一種發(fā)病率較高、病情相對較為嚴重的急癥，其發(fā)病率及死亡率不低，美國每年因急性上消化道出血入院的患者可達400000人，死亡率為7-10%[10]。我國尚無大規(guī)模流行病學資料。病因構(gòu)成上，約80%-90%急性上消化道出血是非靜脈曲張性出血性，常見病因主要為胃十二指腸消化性漬瘍（20%-50%） 、胃十二指腸廉爛（8%-15%）、糜爛性食管炎（5%-15%）以及賁門黏膜撕裂（8%-15%）等。在治療消化道出血上，迅速補充血容量的基礎(chǔ)上需采取有效的止血措施，而達到止血目的的前提是形成的血栓不被胃蛋白酶消化。血小板聚集及血漿凝血功能所誘導的止血作用需在PH>6.0時才能有效發(fā)揮，而且新形成的凝血塊在PH<5.0的胃液中會迅速被消化，因此抑制胃酸分泌提高胃內(nèi)PH值具有止血作用，常用的抑酸藥物包括H2受體拮抗劑和PPI。

4.PPI與痛風發(fā)作

4.1 PPI類型與痛風發(fā)作

目前國內(nèi)上市的有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。PPI類藥物總體安全性良好，已成為抑制胃酸分泌異常及相關(guān)疾病的首選藥物。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無引起痛風急性發(fā)作的描述，因而當臨床醫(yī)生遇到不明原因痛風急性發(fā)作伴尿酸水平升高的患者時應(yīng)予留意。近年來已報道PPI的一些嚴重不良反應(yīng)[11]，其誘導或加重痛風發(fā)作日益引起臨床醫(yī)生的警惕。PPI導致電解質(zhì)紊亂可能與PPI引起腸道PH值改變，降低了腸道TRPM6/7通道蛋白對電解質(zhì)的親和力，減少了電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運吸收，特別是長期（>1年）使用PPI的，可能導致低鎂血癥。PPI致痛風的可能原因是某些特異性體質(zhì)患者，PPI代謝過程中競爭性抑制嘌呤代謝，導致嘌呤代謝異常，引起痛風。

對于痛風急性發(fā)作臨床中多使用非甾體類藥物、秋水仙堿或激素進行治療，由于這些藥物容易引起胃黏膜損傷，從而導致患者出現(xiàn)上消化道出血，但臨床醫(yī)師對PPI可能引起痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作認識不足，通常繼續(xù)使用PPI，關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)時間較長。因此，二者在治療上往往存在矛盾。

洪才發(fā)等[12]曾經(jīng)對既往有痛風史的上消化道患者做過相關(guān)研究，其中使用奧美拉唑7例，其痛風發(fā)作率為85.7%，非奧美拉唑者58例，痛風發(fā)作率為62.1%：使用蘭索拉唑15例，痛風發(fā)作率為66.7%，非蘭索拉唑50例，其縮風發(fā)作率為64%;使用洋托拉唑19例，痛風發(fā)作率68.4%，非洋托拉唑46例，其痛風發(fā)作率63. 0%：使用埃索美拉唑24例，痛風發(fā)作率54.2%，非埃索美拉唑41例，其痛風發(fā)作率70%，研究結(jié)果提示不同質(zhì)子泵抑制劑類型在導致急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作率上無顯著差異。

國外曾報道2例無痛風病史的患者，因消化系統(tǒng)疾病使用奧美拉唑后引發(fā)痛風[13]。Meier等人[14]進行了一項超過53000人的病例對照研究證明，雖然新診斷的痛風與最近使用奧美拉唑沒有明確的關(guān)系，但仍不能排除奧美拉唑可能引起或觸發(fā)痛風急性發(fā)作的可能，因此對于使用PPI類藥物導致的嚴重不良反應(yīng)是不容忽視的。張劍勇等[15]報道，原有痛風病史患者，因上消化道出血使用PPI后，更易誘發(fā)痛風發(fā)作。袁鋼[16]在一項研究結(jié)果顯示，在使用PPI72小時后，可引起血pH值下降，血尿酸及尿液pH值均有升高，痛風患者更為明顯。故PPI與痛風急性發(fā)作存在一定的關(guān)聯(lián)性。有文獻報道，當消化性潰瘍出血的患者出血量大時，有效循環(huán)血容量不足，可能使腎小球濾過率降低，近曲小管對尿酸的重吸收增加，進而誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。由此， 推測可能是PPI影響了尿酸的排泄， 導致痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。

4.2 PPI機制與痛風發(fā)作

影響尿酸代謝為痛風發(fā)作的危險因素之一。目前上消化道出血患者使用PPI類藥物導致痛風急性發(fā)作的作用機制仍不十分明確，PPI為H+-K+-ATP高效抑制劑，H+-K+-ATP酶分為胃型和結(jié)腸型[17]。胃型主要分布于胃黏膜的壁細胞內(nèi)，主要作用是負責細胞腔的酸化，同時也存在于腎皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管細胞內(nèi)。而結(jié)腸型則主要存在于結(jié)腸和腎臟中，在腎臟酸堿平衡中及Na+-K+轉(zhuǎn)運中參與其中并發(fā)揮重要的作用，而H+-K+-ATP酶在腎臟中占有重要地位[18]。結(jié)腸型和胃型結(jié)構(gòu)相一致，屬于K+轉(zhuǎn)運ATP酶，對于結(jié)腸和腎臟 K+的重吸收發(fā)揮重要的作用。另有研究[19]表明，結(jié)腸型可能參與 Na+-H+交換和K+ 自由的清除，在體內(nèi)的K+- Na+的電解質(zhì)平衡中和腎臟酸堿平衡中起重要作用，且H+-K+-ATP酶在腎小管上皮細胞頂端的表面發(fā)揮主導功能。此外，Gumz 等[20]的研究報道，2 種H+-K+-ATP酶 對腎臟酸堿紊亂和電解質(zhì)失調(diào)有調(diào)節(jié)作用。研究中表明，PPI對胃型及結(jié)腸型H+-K+-ATP酶均有影響，這是通過干擾 Na+-K+轉(zhuǎn)運及H+分泌，進而引起腎臟的酸堿平衡發(fā)生異常。這些研究提示 PPI可影響尿酸的代謝。參考相關(guān)文獻，可能是PPI抑制胃型H+-K+-ATP酶的同時，也抑制了腎臟中的H+-K+-ATP酶，進而影響尿酸的代謝，導致體內(nèi)電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡有關(guān) [6]。同時，PPI還可抑制腎小管排泄尿酸，引起急性腎損傷，使尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎組織中，誘發(fā)痛風[21]。另外，上消化道出血后禁食、失血、失液等因素導致血容量及腎小球濾過率下降，腎近曲小管對尿酸重吸收增加，尿酸排泄減少也是誘發(fā)或加重痛風的一個因素 [22]。

5.防治措施

上消化道出血是消化系統(tǒng)常見的急癥，其治療原則是在穩(wěn)定患者生命體征的同時，采取有效的止血措施。抑酸藥治療上消化道出血的作用是通過抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，從而達到止血目的。目前常用的抑酸藥有PPI和H2受體拮抗劑。

針對有痛風病史的上消化道出血患者，應(yīng)謹慎用藥并做好防治措施。在急性痛風治療方面，急性期多采用特效藥物秋水仙堿治療和口服非甾體抗炎藥緩解癥狀。趙健秋[23]等認為上消化道出血期間痛風急性發(fā)作時治療上加用塞來昔布及小劑量地塞米松可控制痛風癥狀，未誘發(fā)或加重消化道出血。認為痛風急性發(fā)作時使用選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑及小劑量糖皮質(zhì)激素未引起嚴重消化性不良反應(yīng)，在一定程度上是安全有效的。

對于既往存在痛風病史或有過關(guān)節(jié)腫痛等癥狀的患者，應(yīng)嚴密監(jiān)測其血尿酸水平及尿酸的排泄情況。如出現(xiàn)不明原因血尿酸增高或關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，應(yīng)考慮到PPI引起的可能，及時堿化尿液，減少體內(nèi)尿酸負荷。這就要求臨床醫(yī)生在患者入院時，詳細了解患者病史，并盡量減少PPI使用療程，如明確為藥物所致，應(yīng)及時停藥，或更換其他抑酸藥。醫(yī)師應(yīng)當根據(jù)患者的臨床癥狀及診治經(jīng)驗，制定個體化治療方案。

綜上所述，目前PPI引起痛風急性發(fā)作的機制可能是影響到腎臟的酸堿微環(huán)境。對于某些患者，尤其是既往存在高尿酸史的上消化道出血患者，在PPI的作用下，可能影響體內(nèi)酸堿失衡，也可能由于循環(huán)血量減少，在受損機體的協(xié)同作用下，更有可能進一步誘發(fā)痛風急性發(fā)作。因此，臨床醫(yī)師在使用PPI期間，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血尿酸變化，及時做好防護工作，若發(fā)現(xiàn)患者不明原因的尿酸升高或誘發(fā)痛風發(fā)作時，應(yīng)考慮到質(zhì)子泵抑制劑所致的可能性。一旦明確，及時停藥，及時調(diào)整藥物或換用H2受體拮抗劑。及時診治，促進患者身體健康。

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