田川 杜佳宜 江紫華 藍(lán)翔 劉麗麗 葉中綠

【摘要】目的：通過(guò)比較早期死亡組與對(duì)照組噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）兒童的臨床特點(diǎn)，探討可能導(dǎo)致HLH患兒早期死亡的危險(xiǎn)因素。方法：搜集108例在我科治療的患兒臨床資料。根據(jù)是否于發(fā)病后30天內(nèi)死亡，將108例患兒分為早期死亡組和對(duì)照組。結(jié)果：（1）年齡、血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）、鐵蛋白（Fer）、白蛋白（ALB）、乳酸脫氫酶（LDH）、間接膽紅素（IB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）均是早期死亡的危險(xiǎn)因素；（2）ALB、IB是早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：早期死亡組與對(duì)照組的HLH兒童的臨床特點(diǎn)存在顯著差異，這對(duì)于識(shí)別存在早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的患兒有重要意義

【關(guān)鍵詞】噬血細(xì)胞綜合征；HLH；臨床表現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查；兒童；死亡

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.5.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2021）10-0205-02

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是一種急危重癥，兒童較成人常見(jiàn)，若不能得到有效救治，預(yù)后極差，往往早期死亡[1]。為探討兒童HLH早期死亡的危險(xiǎn)因素，本研究回顧性分析本院HLH患兒的臨床資料，探討早期死亡的可能危險(xiǎn)因素，以期為有早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的病人提供及時(shí)有效的診斷與干預(yù)，降低死亡率。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2009年9月至2019年9月就診于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心的HLH患兒臨床資料。根據(jù)是否于診斷后30天內(nèi)死亡分為早期死亡組和對(duì)照組。共納入108例，早期死亡組27例，中位年齡25個(gè)月，男女比例 1.45：1（16/11）；對(duì)照組81例，中位年齡38個(gè)月，男女比例1.38：1（47/34）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：就診于本院且符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究資料記錄不全者除外。

1.2 研究方法

包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病因及預(yù)后。

1.3 觀察指標(biāo)

發(fā)病年齡，血常規(guī)（NE<1.0×109/L、HGB<90 g/ L、PLT<100×109/L），血生化（TG>3 mmol/L、Fer>500 μg/ L），凝血功能（FIB<1.5 g/L、PT>12 s、APTT>35 s），肝功能（ALT>40 U/L、IB>15 umol/L、ALB<38 g/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件分析，正態(tài)分布的兩組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；利用logistic回歸模型單因素分析HLH早期死亡的危險(xiǎn)因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（P<0.1）納入多因素線性回歸分析；當(dāng)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡構(gòu)成

發(fā)病高峰年齡段，早期死亡組為≤1歲，占44.4%（12/27），對(duì)照組為2歲，占14.8%（12/81）。兩組之間的各年齡段分布作卡方檢驗(yàn)，兩組間≤1歲的年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示早期死亡組的發(fā)病年齡更小。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血常規(guī)：108例患兒均有兩系或三系血細(xì)胞減少，早期死亡組與對(duì)照組間外周血象異常情況作卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.315）。

（3）凝血功能：低纖維蛋白原血癥，早期死亡組有12例（44.4%），對(duì)照組有26例（32.1%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.245）。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，早期死亡組有26例（96.3%），對(duì)照組有69例（85.2%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.178）。部分活化凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，早期死亡組有24例（88.9%），對(duì)照組有49例（60.5%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

（4）肝功能損害：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，早期死亡組有25例（92.6%），對(duì)照組有58例（71.6%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。間接膽紅素升高，早期死亡組有21例（77.8%），對(duì)照組有40例（49.4%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清白蛋白降低，早期死亡組有27例（100%），對(duì)照組有63例（77.8%）。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 HLH死亡的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)影響HLH患兒早期死亡的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患兒早期死亡的危險(xiǎn)因素（P<0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

將危險(xiǎn)因素納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：ALB、IB是HLH早期死亡的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），又稱(chēng)噬血細(xì)胞綜合征，是以抗原提呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等過(guò)度激活從而引起過(guò)度的炎癥反應(yīng)為特征的一組臨床綜合征，臨床特征包括持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大和典型的HLH生物標(biāo)志物升高[3-4]。

在使用現(xiàn)代治療方案之前，HLH的生存率<5%[5]。HLH-94/04方案極大的改善了病人的預(yù)后，但HLH早期死亡率仍居高不下[6-7]，這就需要確定其危險(xiǎn)因素以改善病人的預(yù)后。

有文獻(xiàn)報(bào)道，高膽紅素、血小板減少、高鐵蛋白血癥以及腦脊液細(xì)胞數(shù)增多是HLH早期死亡的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[8]。本研究中，108例HLH患兒中有27例患兒早期死亡，早期死亡率為25%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患兒早期死亡的危險(xiǎn)因素，ALB、IB是早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們的結(jié)果表明，具有早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的HLH患者可以在診斷時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，這可能有助于指導(dǎo)對(duì)該疾病的治療決策。

參考文獻(xiàn)

[1] Bae CB， Jung JY， Kim HA， et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset still disease：clinical features，predictive factors，and prognosis in 21 patients[J].Medicine（Baltimore），2015，94（4）：e451.

[2] Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2007， 48（2）：124-131.

[3] Kogawa K，Sato H，Asano T，et al.Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children： report of the Japan Histiocytosis Study Group[J].Pediatr Blood Cancer，2014，61（7）：1257-1262.

[4] Janka GE，Lehmberg K.Hemophagocytic lymphohistiocytosis： pathogenesis and treatment[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，（1）：605-611.

[5] Weitzman S.Approach to hemophagocytic syndromes[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2011，（1）：178-183.

[6] Wang Y，Huang W，Hu L， et al.Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood.2015：126（19）：86-92.

[7] Wang J，Wang Y，Wu L，et al.PEG-aspargase and DEP regimen combination therapy for refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Hematol Oncol，2016：9（1）：84-93.

[8] 噬血細(xì)胞綜合征中國(guó)專(zhuān)家聯(lián)盟，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（2）：91-95.