丙泊酚脂肪乳注射液與利多卡因注射液配伍穩(wěn)定性研究

董富祥，馬愛玲，劉勝群

（河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003）

0 引言

作為臨床最為常用的一種靜脈全麻藥物，丙泊酚具有在體內(nèi)代謝快、蓄積少、蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)，但是經(jīng)馬愛玲、張海峰等學(xué)者[1]長期研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚在臨床使用時(shí)存在注射疼痛等缺點(diǎn)，為了有效克服這一缺點(diǎn)，目前最常用的方法是在丙泊酚注射時(shí)加入利多卡因。為進(jìn)一步考察臨床中利多卡因與丙泊酚混合液的穩(wěn)定性，本文對中、高濃度的利多卡因與丙泊酚配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，旨在為臨床安全用藥提供更多的依據(jù)。

1 儀器和試藥

1.1 儀器。戴安P680高效液相色譜儀，雷磁PHS-25酸度計(jì)，AUW120D電子天平（日本島津），WH-866旋渦混合器，雷勃爾LG16型高速離心機(jī)。

1.2 試藥。選擇由江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的丙泊酚（批號(hào)：20110826，含量：100.06%）作為對照品；選擇由中國藥品生物制品檢定所生產(chǎn)的利多卡因（批號(hào)：100342-200402）作為對照品。同時(shí)采用由費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（批號(hào)：J20110058，規(guī)格：20 mL-1:0.2 g）、北京朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的鹽酸利多卡因注射液（批號(hào)：1309B15，規(guī)格：5 mL-1:0.1 g）以及遼寧海思科制藥有限公司生產(chǎn)的中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24）（批號(hào)：121115，規(guī)格：250 mL）。此外，甲醇為色譜純；水為重蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 配伍溶液含量考察

2.1.1 色譜條件：色譜柱：A g i l e n t T C-C 1 8柱（250×4.6 mm，5μm）；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（取1 mol/L磷酸氫二鈉溶液0.26 mL與0.5 mol/L磷酸二氫鈉6.5 mL，加水稀釋至400 mL，搖勻）-乙腈（40:60），流速：1.0 mL·min-1；檢測波長：254 nm；柱溫：25°C；進(jìn)樣量：20μL。

2.1.2 對照品溶液的制備：精密量取26 μL（密度0.962 g· mL-1，25℃）丙泊酚對照品，置100 mL量瓶，通過甲醇稀釋，然后定容，將其制備成濃度為250 μg· mL-1的丙泊酚對照品貯備液。精密稱取5mg利多卡因?qū)φ掌?，?0 mL量瓶，通過甲醇稀釋，然后定容，將其制備成濃度為500 μg· mL-1的利多卡因?qū)φ掌焚A備液。

2.1.3 配伍溶液的制備：精密量取1 mL、2 mL以及5 mL鹽酸利多卡因注射液（注：鹽酸利多卡因含量分別為20、40、100 mg），并將其加入20 mL丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液當(dāng)中，制備成低、中、高濃度的配伍溶液。

2.1.4 樣品處理方法：按“2.1.3”項(xiàng)下方法對丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液、鹽酸利多卡因注射液進(jìn)行配伍，然后精密吸取0.2 mL混合溶液，加入0.8 mL甲醇溶液，渦旋混合1 min，14000 r·min-1離心10 min，精密吸取上清液0.1 mL，加甲醇稀釋至1 mL，進(jìn)樣分析。

2.1.5 專屬性：取中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24）作為陰性對照溶液，按“2.1.4”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣，記錄色譜圖；取丙泊酚與利多卡因配伍后的對照品混合溶液直接進(jìn)樣作為對照品色譜圖；取某一濃度的配伍溶液，按“2.1.4”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣，記錄色譜圖（見圖1）。結(jié)果表明，在該色譜條件下陰性對照溶液未出現(xiàn)干擾，利多卡因與丙泊酚峰形良好，保留時(shí)間分別為6.8 min和10.2 min。

圖1 陰性對照溶液（A）、對照品溶液（B）、配伍溶液（C）的HPLC色譜圖

2.1.6 線性關(guān)系考察：依次量取250 μg· mL-1的丙泊酚對照品貯備液適量，用甲醇稀釋成25 μg· mL-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1、150 μg· mL-1、200 μg· mL-1、250 μg· mL-1的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定，以峰面積y對濃度x作線性回歸，線性方程為y=0.0431x-0.0969，r=0.9992，線性范圍為25～250 μg· mL-1。依次量取適量500 μg· mL-1的利多卡因?qū)φ掌焚A備液，用甲醇稀釋成5 μg· mL-1、1 0 μg· m L-1、2 0 μg· m L-1、4 0 μg· m L-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定，以峰面積y對濃度x作線性回歸，線性方程為y=0.0376x+0.0114，r=0.9991，線性范圍為5～100 μg· mL-1。

2.1.7 精密度試驗(yàn)：按“2.1.3”項(xiàng)下方法制備中濃度的配伍溶液，按“2.1.4”項(xiàng)下方法處理后，連續(xù)進(jìn)樣6次測定，結(jié)果丙泊酚和利多卡因峰面積的RSD分別為0.92%、1.35%，表明精密度良好。

2.1.8 重復(fù)性試驗(yàn)：按“2.1.3”項(xiàng)下配伍溶液的制備方法制備低、中、高濃度的配伍溶液，每個(gè)濃度制備3份供試品，按“2.3”項(xiàng)下樣品處理方法進(jìn)行處理，進(jìn)樣后記錄色譜圖。分別計(jì)算3個(gè)濃度配伍溶液的重復(fù)性，結(jié)果低、中、高濃度的配伍溶液中丙泊酚峰面積的RSD分別為1.78%、1.09%、0.41%，利多卡因峰面積的RSD分別為1.39%、1.01%、0.72%，表明方法重復(fù)性良好。

2.1.9 回收率試驗(yàn)：精密量取9份中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24），每份10 mL，并按照低、中、高等不同濃度加入適量丙泊酚與利多卡因?qū)φ掌?，每個(gè)濃度各3份，按“2.1.4”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣測定，計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

表1 回收率測定試驗(yàn)

3 討論

Yoko Masaki等發(fā)現(xiàn)丙泊酚注射液中加入20 mg利多卡因，24 h內(nèi)兩藥的含量均無顯著改變，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入40 mg利多卡因，2 h丙泊酚已經(jīng)下降19%，與Yoko Masaki等報(bào)道的3h后丙泊酚含量開始下降有所不同。Yoko Masaki等只考察到加入40 mg利多卡因的配伍溶液的穩(wěn)定性，未提及加入更大量的利多卡因，本實(shí)驗(yàn)考察了高濃度配伍溶液（含100 mg利多卡因）的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)兩藥的含量均無顯著改變。

本實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)丙泊酚與低、高濃度的利多卡因配伍24 h內(nèi)含量穩(wěn)定，與中濃度的利多卡因配伍（含40 mg利多卡因）1 h后含量顯著下降。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，LILLEY[7]等人考察了20 mL丙泊酚中分別加入0、5、10、20、30、40、50mg利多卡因后配伍溶液的ζ電位變化，發(fā)現(xiàn)未加入利多卡因的丙泊酚注射液ζ電位-38mV，隨著加入利多卡因的量增加ζ電位緩慢增加直至+2 mV，當(dāng)加入35mg利多卡因時(shí)，配伍溶液ζ電位為0，此時(shí)溶液穩(wěn)定性最差。本實(shí)驗(yàn)中，丙泊酚加入40 mg利多卡因時(shí)，ζ電位接近于0，乳劑穩(wěn)定性受到破壞，導(dǎo)致配伍后丙泊酚含量顯著下降。而加入利多卡因量增加時(shí)，ζ電位繼續(xù)增加溶液再次達(dá)到平衡狀態(tài)，所以加入高濃度利多卡因，丙泊酚含量無顯著變化。

實(shí)驗(yàn)中新鮮配置的低、中、高濃度的配伍溶液均為乳白色均一乳劑，肉眼觀察無絮狀物，無乳劑分層或脂肪凝聚現(xiàn)象。于配伍后0、1、2、4、6、24 h肉眼觀察上述配伍溶液的外觀，結(jié)果低、中、高濃度的配伍溶液6 h內(nèi)外觀均無顯著變化，24 h觀察到中濃度（含40 mg利多卡因）配伍溶液上層出現(xiàn)無色、透明、細(xì)密的油滴，而低、高濃度的配伍溶液外觀無顯著變化。這一現(xiàn)象考慮到是溶液ζ電位不同導(dǎo)致的結(jié)果，中濃度配伍溶液的ζ電位接近于0，導(dǎo)致乳劑出現(xiàn)分層現(xiàn)象。

由于加入利多卡因的量不同、配伍溶液放置的時(shí)間不同，丙泊酚與利多卡因混合液的穩(wěn)定性會(huì)受到不同程度的影響，所以臨床在使用這兩種藥物的混合液時(shí)，建議現(xiàn)配現(xiàn)用，以保證藥物的安全、療效。