張利紅，王引娣，吳冠吉，王 翔，王 芳

(1.西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710004；2.西安市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710004)

隨著社會的發(fā)展、生活水平的提高及人們生活方式的變化，2型糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，特別是老年人中2型糖尿病的發(fā)病率明顯升高。2型糖尿病與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)關(guān)系密切，多項研究[1-4]表明，糖尿病中AD的發(fā)生風(fēng)險高于正常，而AD患者中很多合并糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)，AD患者存在外周高胰島素血癥和胰島素敏感性下降，且該變化與記憶障礙相關(guān)，故有學(xué)者將AD稱為3型糖尿病。兩者的共同點在于淀粉樣物質(zhì)沉積，AD患者大腦中會有β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)和tau蛋白沉積，而2型糖尿病患者胰腺組織中有大量人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)[1]。通過冷凍電鏡微電子衍射方法測定來自Aβ和hIAPP的11個殘基片段的原子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)兩者具有64%序列相似性，且其骨架原子間具有高度的結(jié)構(gòu)相似性。而且，這些片段的原纖維通過自交和雜交可誘導(dǎo)形成淀粉狀蛋白。此外，針對一個片段的抑制劑對全長Aβ和hIAPP也具有交叉效力，并可降低兩種蛋白質(zhì)的細(xì)胞毒性[5]。Moreno-Gonzalez等[6]研究表明，與健康對照組相比，腦內(nèi)注射含有hIAPP聚集物的胰腺勻漿的APP小鼠大腦中Aβ沉積明顯增加，表明hIAPP和Aβ可能通過交叉接種相互作用。以上研究均表明Aβ和hIAPP有非常密切的關(guān)系，兩者水平可相互影響。普通2型糖尿病患者中存在hIAPP沉積，但對其Aβ水平方面的研究較少。Aβ最常見的兩個亞型是Aβ1-40和Aβ1-42，研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42與突觸損害及記憶力減退的相關(guān)性更高[7]，其毒性更高，故將其作為AD的一種特征性標(biāo)志物。鑒于2型糖尿病與AD的密切關(guān)系，對于AD特異性標(biāo)志物Aβ1-42在2型糖尿病患者血清中水平變化是本研究要探索的內(nèi)容之一。2型糖尿病常合并高血壓，兩者均為代謝性疾病，此類患者Aβ1-42的特點及其與認(rèn)知的關(guān)系也是本研究的內(nèi)容。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月至2018年12月西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病患者118例為糖尿病組，其中男性74例，女性44例；年齡62～81歲；合并高血壓者64例，未合并高血壓者54例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO 1999年2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合WHO 1998年高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、感染等糖尿病急性并發(fā)癥；精神發(fā)育遲滯、癡呆、腦外傷、抑郁癥、精神分裂癥等；甲狀腺功能減退癥等能影響認(rèn)知功能的其他軀體性疾?。焕^發(fā)性高血壓。于體檢中心選取同時期健康體檢者35例為對照組，其中男性16例，女性19例；年齡61～80歲。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室檢查：入院后1 d，于空腹?fàn)顟B(tài)下取研究對象靜脈血5 ml，離心1 h，分離血清并將其置于低溫狀態(tài)下進(jìn)行保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測Aβ1-42及胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平，試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司生產(chǎn)提供，產(chǎn)品貨號分別為E-EL-H0543c和E-EL-H0086c。采用美國Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測研究對象血糖、腎功能、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)等生化指標(biāo)。使用色譜法(美國伯樂公司D10)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。以上儀器均由具備資質(zhì)的固定人員操作并定期對儀器進(jìn)行質(zhì)檢。

1.2.2 認(rèn)知功能檢查：蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)評分由指定的經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士進(jìn)行，采用統(tǒng)一的調(diào)查表和標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查語，涉及8個認(rèn)知領(lǐng)域，共有11個問題，總分為30分，26分及以上為正常，低于26為認(rèn)知功能障礙。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。兩組間計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。認(rèn)知評分與年齡及Aβ1-42水平的關(guān)系采用Pearson法分析。以MoCA評分26分為界將認(rèn)知功能分為兩組，以Logistic回歸法分析認(rèn)知與Aβ1-42、高血壓之間的關(guān)系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較 見表1。兩組體重指數(shù)(BMI)、HbA1c、Aβ1-42、IGF-1、HDL、LDL、Hcy比較有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者一般資料及生化指標(biāo)比較 見表2。合并高血壓與未合并高血壓患者年齡、BMI、尿蛋白、Hcy、Aβ1-42比較有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。

表2 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者一般資料及生化指標(biāo)比較

2.3 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者M(jìn)oCA評分比較 見表3。合并高血壓患者M(jìn)oCA總分低于未合并高血壓患者(P<0.05)。

表3 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者M(jìn)oCA評分比較(分)

2.4 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者其他慢性并發(fā)癥發(fā)生情況比較 見表4。合并高血壓患者冠心病、腦血管病變、糖尿病腎病發(fā)生情況高于未合并高血壓患者(均P<0.05)。

表4 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者其他慢性并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 MoCA評分與年齡、Aβ1-42相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，未合并高血壓患者年齡與MoCA評分未表現(xiàn)出相關(guān)性(r=-0.284，P=0.212)，Aβ1-42與MoCA評分呈正相關(guān)(r=0.470，P=0.032)；合并高血壓患者年齡與MoCA評分存在負(fù)相關(guān)(r=-0.703，P<0.01)，Aβ1-42與MoCA評分無相關(guān)性(r=0.331，P=0.06)。

2.6 Aβ1-42及高血壓與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系 將MoCA評分以26分為界值分為兩組，以其作為因變量，以Aβ1-42水平、是否高血壓作為自變量，進(jìn)行病因分析。校正年齡、受教育程度、飲酒等因素后，二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Aβ1-42水平升高，認(rèn)知功能障礙風(fēng)險降低(OR=0.991，95%CI：0.984～0.998，P=0.019)；合并高血壓患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增高，但無統(tǒng)計學(xué)差異(OR=4.13，95%CI：0.81～21.29，P=0.089)。

3 討 論

已有很多學(xué)者研究過2型糖尿病與認(rèn)知功能的關(guān)系，認(rèn)為血糖、血壓、血脂均與認(rèn)知相關(guān)[8]。也有學(xué)者認(rèn)為2型糖尿病患者尿蛋白升高導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[9]，這與我們的研究結(jié)論也是一致的。認(rèn)知功能損害到一定程度則為AD。Aβ是AD患者腦內(nèi)的特征性沉積物，也是老年斑的核心部分。Pluta等[10]研究表明，腦缺血在導(dǎo)致Aβ沉積中起著關(guān)鍵作用，Aβ1-42與Aβ1-40相比更容易聚集形成Aβ沉淀的核心，因此腦梗死后血清Aβ1-42濃度降低。周永等[11]研究顯示，顱內(nèi)外動脈狹窄患者的血清Aβ1-42水平顯著降低。承歐梅等[12]研究顯示，血管性癡呆組血漿Aβ水平明顯低于腦卒中組和正常對照組。大腦缺血性病變后血清Aβ1-42降低的機(jī)制考慮為缺血性病變后腦組織缺血、缺氧造成Aβ代謝途徑出現(xiàn)障礙，使其過度沉積于腦實質(zhì)內(nèi)致神經(jīng)元遭受破壞，從而使外周血中Aβ1-42含量降低。本研究結(jié)果顯示，糖尿病組患者Aβ1-42水平明顯低于對照組，考慮與糖尿病患者多存在腦缺血有關(guān)。

高血壓是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30%～80%。2型糖尿病患者合并高血壓通常是多種心血管代謝危險因素并存的表現(xiàn)，兩者并存提高了糖尿病患者的病死率[13]。本研究所入組的118例2型糖尿病患者中有64例合并高血壓，與上述數(shù)據(jù)也是符合的。有研究[14-16]表明高血壓可導(dǎo)致大腦灌注不足、缺氧及血腦屏障受損，增加大腦Aβ聚集，從而損傷腦神經(jīng)元，高血壓與淀粉樣蛋白沉積量呈正相關(guān)。高血壓與AD 發(fā)生、發(fā)展更為密切[17]，高血壓通過影響腦血管病變參與AD 發(fā)病，血壓升高可能會損害血管，導(dǎo)致腦淀粉樣血管病并降低Aβ在腦內(nèi)的清除率，從而加速AD進(jìn)程[18]。關(guān)于Aβ的研究多集中在AD相關(guān)方面，高血壓患者中此方面研究較少見。本研究顯示，2型糖尿病合并高血壓患者Aβ1-42水平低于2型糖尿病未合并高血壓患者，且前者冠心病、腦血管病及糖尿病腎病發(fā)生率高于后者，而前者認(rèn)知水平低于后者，說明心腦血管病變與認(rèn)知功能存在緊密聯(lián)系，從而印證了上述理論。相關(guān)性分析提示，在合并高血壓患者中MoCA評分與年齡呈負(fù)相關(guān)，而在未合并高血壓患者中未呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，說明高血壓患者隨著年齡增長更易合并認(rèn)知功能障礙；在未合并高血壓患者中MoCA評分與Aβ1-42呈正相關(guān)，而在合并高血壓患者中無明顯相關(guān)性，說明在未合并高血壓患者認(rèn)知功能方面，Aβ貢獻(xiàn)較大。糖尿病合并高血壓患者認(rèn)知功能減退除與Aβ1-42有關(guān)外，高血壓可能是此類患者認(rèn)知功能障礙的重要危險因素，這與王煒煒等[19]研究結(jié)論是一致的。我們將MoCA量表評分以26分為界值分為兩組進(jìn)行病因分析，發(fā)現(xiàn)Aβ1-42水平越高，認(rèn)知功能障礙風(fēng)險越低。另外，合并高血壓患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增高，但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)，在后續(xù)研究中我們會擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證。

綜上所述，老年2型糖尿病合并高血壓患者Aβ1-42水平與認(rèn)知功能具有相關(guān)性，其水平降低是認(rèn)知功能障礙的危險因素；隨著年齡增長，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的可能性增大；高血壓可能是糖尿病合并認(rèn)知功能障礙的危險因素。對糖尿病患者進(jìn)行Aβ1-42監(jiān)測有助于預(yù)測認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險，以便盡早采取針對性措施(如記憶性策略訓(xùn)練[20])預(yù)防。