從《千金方》探討重癥肌無力的中醫(yī)辨治思路

欒振先 李紹旦 楊明會

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體等自身抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫輔助、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀有波動、病程長、難治愈為主要臨床特點(diǎn)。目前，關(guān)于MG的治療尚缺乏有說服力的隨機(jī)臨床試驗(yàn)等臨床證據(jù)，各治療中心基本遵循個體化原則，根據(jù)患者的臨床分類分型、嚴(yán)重程度、癥狀分布、病情進(jìn)展程度、年齡、合并癥等選擇治療方案。

中醫(yī)無重癥肌無力病名，根據(jù)肌肉痿廢不用和極易疲勞的臨床癥狀，MG基本可與中醫(yī)學(xué)中“肉極”“痿證”“瞼廢”“大氣下陷”等病名相對應(yīng)[1-2]。孫思邈在《千金方》中對于治療“肉極”的理法方藥有著系統(tǒng)的論述，形成了一套辨治“肉極”的獨(dú)特理法方藥體系。筆者通過研究《千金方》中論述“肉極”治療的篇章，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MG的研究進(jìn)展，從六經(jīng)辨證和伏邪的角度對中醫(yī)辨治MG的思路進(jìn)行了梳理和總結(jié)。

1 辨治MG應(yīng)以“脾肺”為核心

1.1 脾主肌肉，故辨治MG應(yīng)重視健脾益氣

《素問·宣明五氣篇》曰：“五臟所主：心主脈，肺主皮，肝主筋，脾主肉，腎主骨，是謂五主。”《千金方》以臟腑為綱編纂成書，而書中關(guān)于“肉極”的篇章則出現(xiàn)在《第十五卷·脾臟》。孫思邈曰：“凡肉極者，主脾也。脾應(yīng)肉，肉與脾合。”《素問·痿論篇》也提出了“治痿獨(dú)取陽明”的治療原則?？梢姡瑢O思邈治療“肉極”的理論淵源來自《內(nèi)經(jīng)》“脾主肌肉”的思想。對于脾虛氣陷者，孫思邈喜用黃芪、人參配伍升麻、防風(fēng)益氣升陽；對于脾胃虛寒者，孫思邈則用干姜、白術(shù)、茯苓、甘草暖中補(bǔ)肌。而MG患者常伴有胸腺瘤和胸腺增生的特點(diǎn)和其極易疲勞的典型癥狀也符合中醫(yī)學(xué)“脾虛氣陷”的表現(xiàn)[3]。

目前，中醫(yī)臨床中治療MG的基本治法為“健脾益氣”，代表方為補(bǔ)中益氣湯。一項(xiàng)納入19個研究，涉及1182例患者的Meta分析顯示：與對照組比較，補(bǔ)中益氣湯可顯著提高M(jìn)G患者的臨床總有效率和臨床治愈率(P<0.01)，并改善MG患者的臨床絕對評分(P<0.01)及中醫(yī)癥候評分(P<0.01)，降低MG患者血清乙酰膽堿受體抗體水平(P<0.01)，且補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)用常規(guī)西藥治療MG的不良事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)[4]。由此可以看出，補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力具有較好的有效性，且不良反應(yīng)也較少。

1.2 “肺熱葉焦”可致痿，治療MG應(yīng)重視宣泄肺熱

《素問·痿論篇》提出了“五臟因熱致痿”的觀點(diǎn)，其中尤其強(qiáng)調(diào)“肺熱葉焦”在痿證發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。《素問·痿論篇》云：“肺者，臟之長也，為心之蓋也，有所失亡，所求不得，則發(fā)肺鳴，鳴則肺熱葉焦，故曰：五臟因肺熱葉焦，發(fā)為痿躄，此之謂也?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云：“脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛?！庇衷疲骸帮嬋胗谖?，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！笨梢姺螝夤δ苷τ谛递敳既梭w的水谷精微和氣血津液有著至關(guān)重要的作用。若肺氣熱，則“肺熱葉焦”，皮膚干枯不用，枯槁無華。肺熱日久不除，留滯肌表，則導(dǎo)致肺失宣降，在內(nèi)則灼傷臟腑之津液，在外則五體失養(yǎng)，痿弱不用。

目前，中醫(yī)臨床辨治MG多喜用補(bǔ)法，或健脾益氣，或脾腎雙補(bǔ)，而對“清瀉肺熱”的治法重視不足。而在孫思邈所創(chuàng)立的治療肉極的處方中，每一個處方都使用了石膏或黃芩來清瀉肺熱，且喜配伍麻黃以辛涼清解，宣肺透熱，法出《傷寒論》麻杏石甘湯。即使在治療“肉極虛寒”的大黃芪酒方和治療“肉極虛寒……手腳不隨方”中，孫思邈也仍在應(yīng)用烏頭、附子溫陽散寒的基礎(chǔ)上，佐以黃芩清瀉肺熱，足見孫思邈對《內(nèi)經(jīng)》“肺熱致痿”理論的重視。

故從中醫(yī)臟腑辨證的角度來說，治療MG一方面應(yīng)重視補(bǔ)中益氣，同時也應(yīng)重視清瀉肺熱。根據(jù)筆者臨床經(jīng)驗(yàn)，“黃芪、白術(shù)、甘草”與“石膏、黃芩、麻黃”是治療MG的兩組核心藥物。

2 辨治MG應(yīng)六經(jīng)分治

2.1 孫思邈治療肉極法出《傷寒雜病論》

張仲景的“六經(jīng)辨證”的學(xué)術(shù)思想對孫思邈的影響深刻。孫思邈在《千金方·肉極篇》中共創(chuàng)立了六個治療肉極的處方，分別是越婢加術(shù)湯、西州續(xù)命湯、石楠散、大黃芪酒方、“肉極虛寒……手腳不隨方”、麻黃止汗通肉解風(fēng)痹方。而孫思邈治療“肉極”是以《傷寒雜病論》中的越婢加術(shù)湯為基礎(chǔ)方，在此基礎(chǔ)上以六經(jīng)分治的思想加減化裁出其他處方。

比如治療“肉極虛熱”的西州續(xù)命湯，是孫思邈在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》中的“《古今錄驗(yàn)》續(xù)命湯”的基礎(chǔ)上化裁而來。《古今錄驗(yàn)》續(xù)命湯由麻黃、桂枝、當(dāng)歸、人參、石膏、干姜、甘草各三兩，川芎一兩，杏仁四十枚組成。有研究表明臨床運(yùn)用續(xù)命湯治療MG療效滿意，認(rèn)為運(yùn)用續(xù)命湯是治療MG的有效方法之一[5]。 而西州續(xù)命湯治療的是肉極熱證，故孫思邈將《金匱要略》續(xù)命湯原方隨證化裁，去人參、干姜，加黃芩、芍藥、防風(fēng)、生姜。而這一化裁也由《金匱要略》桂枝芍藥知母湯而來：孫思邈以清瀉肺熱的黃芩替代桂枝芍藥知母湯中滋陰消腫的知母，與肉極肺熱致痿的病機(jī)更為合拍，更足見孫思邈處方選藥之細(xì)膩。

比如治療“肉熱極”的“麻黃止汗通肉解風(fēng)痹方”由麻黃、防己(一作防風(fēng))、枳實(shí)、細(xì)辛、白術(shù)、生姜、附子、甘草、桂心、石膏十味藥組成。此方亦由《金匱要略》桂枝芍藥知母湯化裁而來。此方中孫思邈以清瀉肺熱的石膏替代原方中養(yǎng)陰的知母，并加入枳實(shí)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載，枳實(shí)“主大風(fēng)在皮膚中……長肌肉，利五臟，益氣輕身”，枳實(shí)既能理氣除脹，又能“長肌肉”，切中肉極病機(jī)。而枳實(shí)配白術(shù)也是《金匱要略》枳術(shù)湯的經(jīng)典配伍。

2.2 以六經(jīng)辨證體系剖析孫思邈治療肉極處方規(guī)律

筆者將孫思邈治療肉極的六個處方用藥按六經(jīng)辨證進(jìn)行整理后可以發(fā)現(xiàn)主要包含以下42味中藥，見表1。

表1 孫思邈《千金要方》中治療肉極的六個處方

筆者通過六經(jīng)辨證分析認(rèn)為，孫思邈治療肉極以“麻黃、葛根、防風(fēng)、黃芩、石膏、甘草、白術(shù)、黃芪、山藥、附子”為核心處方，熔“溫、補(bǔ)、托、清”四法于一爐，在此基礎(chǔ)上根據(jù)六經(jīng)辨證隨證化裁。方中麻黃、葛根、防風(fēng)入太陽經(jīng)，麻黃與葛根相配，辛涼解肌，清透肌表的熱邪。防風(fēng)既能透邪，又可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，糾正MG患者異常的免疫功能。而黃芩清少陽熱邪，石膏清陽明熱邪，方中葛根、黃芩、石膏相配，辛涼解肌，清透三陽熱邪。方中白術(shù)、黃芪、甘草入太陰經(jīng)健脾益氣，附子、山藥入少陰經(jīng)，溫補(bǔ)腎陽。諸藥合用，脾腎雙補(bǔ)，托邪外發(fā)，再從三陽清解，則伏邪逐漸消除。見表2。

表2 《千金方·肉極篇》六經(jīng)用藥規(guī)律

由于MG患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因此在臨床辨治MG時，可根據(jù)此核心處方結(jié)合患者個體的差異進(jìn)行六經(jīng)分治，靈活化裁，如兼有太陽風(fēng)濕在表，癥見舌苔厚膩，手腳拘攣，可加防己或石楠，祛風(fēng)除濕，即防己黃芪湯之意。如兼有四肢攣急疼痛，可加芍藥入少陽經(jīng)緩急，即芍藥甘草湯之意。如兼有發(fā)熱，可重用葛根，與麻黃、石膏配伍，辛涼解肌退熱。如兼有陽明氣滯，癥見腹脹納呆，食欲不振者，可加入生姜、半夏、枳實(shí)，即小半夏湯之意。如兼有太陰虛寒，平素畏食生冷者，可加入人參、干姜，即理中丸之意。如兼有少陰精虛，耳輪焦枯，面目黧黑者，可加入山茱萸，補(bǔ)腎填精，即腎氣丸之意。如兼有少陰伏寒，手足厥逆者，可加入細(xì)辛、獨(dú)活，即《千金》三黃湯之意。如兼有厥陰虛寒，脈弦而無力者，可加入升麻、花椒、當(dāng)歸，即升麻鱉甲湯之意。如兼有厥陰熱化，可加入升麻、葳蕤、當(dāng)歸等，即麻黃升麻湯之意。如陰虛明顯者，可加入石斛、天花粉、柏子仁等。如兼血虛，可加入當(dāng)歸、川芎等。如久病痰瘀互結(jié)，可加入桃仁、竹瀝等活血化痰。

在六經(jīng)辨證的框架下審視孫思邈治療肉極的處方，可見其處方有很強(qiáng)的規(guī)律性，且多從《傷寒雜病論》中脫化而來。MG的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，中醫(yī)在辨治MG過程中一方面應(yīng)以“脾肺”為核心，抓住其“中氣下陷”和“肺熱葉焦”的兩大基本病機(jī)；另一方面，也應(yīng)根據(jù)每一位患者自身的中醫(yī)證型特點(diǎn)在六經(jīng)辨證的疾病模型下靈活調(diào)整處方用藥，如此才能做到處方用藥絲絲入扣。

3 辨治MG應(yīng)以寒熱為綱

3.1 MG患者臨床多表現(xiàn)為寒熱錯雜

孫思邈辨治肉極，以寒熱為綱，六經(jīng)分治，化繁為簡，獨(dú)具特色。孫思邈在關(guān)于肉極的論述中所說：“陰動傷寒，寒則虛……陽動傷熱，熱則實(shí)?！睂O思邈記載了肉極各種復(fù)雜的癥狀和體征，但其臨床辨證卻以寒熱為綱，將處方簡明扼要地分為治療“肉極熱”和“肉極寒”兩大類，十分高明，對現(xiàn)今中醫(yī)臨床辨治MG具有指導(dǎo)意義。

孫思邈治療肉極熱證多用麻黃、葛根、石膏、黃芩等來清透三陽邪熱，治療肉極寒證則多用白術(shù)、干姜、附子、花椒等來溫補(bǔ)三陰虛寒。但筆者認(rèn)為肉極的寒和熱并不是對立的。肉極患者病程較長，多見寒熱虛實(shí)錯雜。因此在孫思邈治療肉極的處方中“石膏—附子”或“黃芩—附子”的寒熱并用的配伍思路十分常見。換言之，肉極熱證的患者可兼有三陰的虛寒，而肉極寒證的患者也可兼有三陽的實(shí)熱。中醫(yī)臨床對于此病常用的辨證分型有脾虛證、腎虛證、脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣血虧虛、氣陰兩虛等，但總不外乎以虛證論治為主[6-7]。

3.2 MG患者寒熱表現(xiàn)本質(zhì)是自身免疫病的進(jìn)展和緩解

現(xiàn)代研究表明，細(xì)胞因子在MG的炎癥發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)水平失衡可引起輔助性T淋巴細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞因子在MG發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[8]。故中醫(yī)治療MG首先應(yīng)緩解其“神經(jīng)—肌肉接頭”處免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制機(jī)體異常的免疫應(yīng)答，典型的中藥有麻黃、黃芩、芍藥、石膏等。因?yàn)镸G是慢性疾病，遷延不愈，故即使在疾病緩解期，患者表現(xiàn)為虛寒證時，其局部異常的炎癥反應(yīng)仍然存在。這也正是孫思邈治療肉極寒證時仍要使用黃芩或石膏的根本原因。

但若想更進(jìn)一步的治療MG，單單使用清解藥物緩解局部炎癥是不夠的，治療的關(guān)鍵點(diǎn)應(yīng)在于調(diào)節(jié)患者異常的免疫功能，甚至終止異常的免疫應(yīng)答。近年來抗細(xì)胞因子抗體治療，阻斷細(xì)胞因子與其受體間的信號傳遞有望成為治療MG新途徑的研究熱點(diǎn)。而中藥能多成分、多靶點(diǎn)、多通路地調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，孫思邈應(yīng)用治療肉極的藥物多具有有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證明部分中藥或其有效成分對MG具有治療作用。諸如麻黃、黃芩、芍藥、黃芪、甘草、大棗、白術(shù)、防風(fēng)、山藥、附子等都具有免疫調(diào)節(jié)作用，是中醫(yī)治療自身免疫性疾病的常用藥物[8]。麻黃含有生物堿、揮發(fā)油、黃酮、 多糖、有機(jī)酸、氨基酸及鞣質(zhì)等化學(xué)成分，具有鎮(zhèn)咳平喘、抗病毒、抗過敏、升高血壓、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、影響神經(jīng)肌肉傳遞等作用。有研究表明，麻黃制劑對人體具有抑制補(bǔ)體的效應(yīng)，能阻斷病理性免疫反應(yīng)[9]。近來尚有研究發(fā)現(xiàn)，除麻黃所含的生物堿外，麻黃多糖亦具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[10]。麻黃多糖可能通過抑制CD4+T淋巴細(xì)胞對自身抗原的識別和應(yīng)答來抑制已過激應(yīng)答的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮對自身免疫病的治療作用[11-12]。有研究表明葛根及其配伍可能通過改善肌肉生成調(diào)控因子的陽性表達(dá)促進(jìn)線粒體結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，發(fā)揮治療MG的作用[13]。同時，葛根復(fù)方還可改善MG大鼠的癥狀，可升高LN-2陽性表達(dá)以及肌電圖振幅，這可能是葛根治療MG的作用機(jī)制之一[14]。 基于此，筆者大膽假設(shè)“MG患者寒熱表現(xiàn)本質(zhì)是自身免疫病的進(jìn)展和緩解”，但具體中藥機(jī)制還在探索之中。

4 辨治MG應(yīng)重視清透伏邪

4.1 MG屬于中醫(yī)“伏邪溫病”的范疇

重視“托邪外出”是孫思邈辨治肉極的又一大特色。孫思邈在肉極的論述中指出：“能治其病者，風(fēng)始入肉皮毛肌膚筋脈之間，即須決之。若入六腑五臟，則半死矣。”因?yàn)槿鈽O屬于伏邪溫病，故托邪外出是治療的基本方法。分析孫思邈治療肉極的處方可發(fā)現(xiàn)孫思邈非常重視托邪外出。

MG患者免疫應(yīng)答異常的根本原因在于機(jī)體氣血陰陽的逆亂。因此，在臨床治療MG時，一方面要使用麻黃、黃芩、石膏等辛涼清解類藥物抑制神經(jīng)肌肉接頭處異常的炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)程；另一方面也要根據(jù)患者體質(zhì)或使用黃芪、人參、干姜溫補(bǔ)太陰，或使用附子、山藥、山萸肉溫補(bǔ)少陰，或使用花椒、當(dāng)歸、川芎溫補(bǔ)厥陰，從而糾正患者機(jī)體氣血陰陽的紊亂，以糾正異常的免疫應(yīng)答。

由此可見，中醫(yī)臨床治療MG在疾病進(jìn)展期時，屬于伏邪外發(fā)三陽，可從“肉極熱”論治，同時兼顧三陰虛寒，即重用清解，佐以溫補(bǔ)。而在MG疾病緩解期時，屬于邪氣伏于三陰，可從“肉極寒”論治，通過溫補(bǔ)三陰，托邪外出，重用溫補(bǔ)，佐以清解。

4.2 治療MG應(yīng)重視清透伏邪，切忌濫用溫補(bǔ)

在治療肉極太陰虛寒證時，孫思邈不僅用白術(shù)、干姜溫補(bǔ)，還運(yùn)用黃芪、桂枝達(dá)邪外出。在治療肉極少陰虛寒時，孫思邈不僅用附子、山茱萸溫補(bǔ)，還運(yùn)用細(xì)辛、獨(dú)活發(fā)散伏于少陰之風(fēng)寒。在治療肉極厥陰虛寒時，孫思邈常選用花椒和茵芋[15]?；ń泛鸵鹩蠖紝儆谑|香科植物，二者功效相似，既能暖肝散寒，又能發(fā)汗除濕，達(dá)邪外出。對于肉極的厥陰熱化證，孫思邈選用石楠散。該方由麻黃升麻湯化材而來，方中以升麻升舉陽氣，托邪外出。

中醫(yī)臨床在治療MG時，也應(yīng)有意識地運(yùn)用托法，促使伏邪外發(fā)，從而達(dá)到根治疾病的目的。要靈活地將伏邪四大治法“溫、補(bǔ)、托、清”運(yùn)用在MG的治療當(dāng)中：在使用黃芪、附子、山藥等溫補(bǔ)的同時，可配伍桂枝、升麻等托邪外出，再配以麻黃、黃芩、石膏等清解外透的邪氣，從而使得伏邪得以徹底清除。

近年來，已有中醫(yī)學(xué)者提出運(yùn)用“風(fēng)藥”治療MG的觀點(diǎn)，認(rèn)為臨床治療MG不應(yīng)只顧溫補(bǔ)，更應(yīng)注重運(yùn)用麻黃、葛根、羌活、防風(fēng)等“風(fēng)藥”，同時配合柴胡、升麻升舉陽氣，達(dá)邪外出[16]。

MG是一種T細(xì)胞依賴的抗體介導(dǎo)的神經(jīng)—肌肉接頭處炎癥損傷所引起的自身免疫性疾病[17]，具有遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重的臨床特點(diǎn)，屬于中醫(yī)學(xué)“伏邪溫病”的范疇[18]。根據(jù)六經(jīng)辨證的疾病模型，伏邪溫病以“少陽—少陰”為樞機(jī)：邪氣潛伏于三陰則表現(xiàn)為虛證、寒證，邪氣外發(fā)轉(zhuǎn)出三陽則表現(xiàn)為實(shí)證、熱證[19]?！秲?nèi)經(jīng)》云：“冬傷于寒，春必病溫。”伏邪溫病發(fā)作時雖然表現(xiàn)為熱證，但其根本原因卻在于少陰虛寒。

5 小結(jié)

在臨床辨治MG時，首先應(yīng)抓住MG“脾虛氣陷”和“肺熱葉焦”的兩大基本病機(jī)，以“黃芪、人參、甘草”和“黃芩、石膏、麻黃”為治療的兩組基本藥對。尤其是“清瀉肺熱”的治法在臨床中應(yīng)引起足夠重視。其次，MG的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，應(yīng)基于六經(jīng)辨證的疾病模型，根據(jù)患者具體的臨床表現(xiàn)和證型特點(diǎn)對處方進(jìn)行靈活化裁。筆者將孫思邈治療肉極的核心處方架構(gòu)歸納為“麻黃、葛根、防風(fēng)、黃芩、石膏、甘草、白術(shù)、黃芪、山藥、附子”，此方融“溫、補(bǔ)、托、清”于一爐。最后，筆者認(rèn)為MG作為一種進(jìn)行性加重的自身免疫病，符合中醫(yī)學(xué)“伏邪溫病”的特點(diǎn)。故臨床治療MG時，一方面要使用黃芩、石膏、麻黃等辛涼清解藥來抑制異常免疫應(yīng)答，緩解局部炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)程；另一方面，也要同時使用黃芪、白術(shù)、附子、山藥等溫補(bǔ)藥物糾正患者機(jī)體氣血陰陽的失衡，以期糾正其免疫功能的異常， 終止異常免疫應(yīng)答，從而達(dá)到根治MG的目的。