程振宇

鄭州市第一人民醫(yī)院，鄭州 450004

精神分裂癥多發(fā)病于青壯年，患者一般出現(xiàn)思維障礙、情感行動(dòng)不協(xié)調(diào)、社會(huì)適應(yīng)能力下降等［1］。臨床上一般采用口服利培酮片作為常規(guī)藥物治療，對(duì)精神分裂陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀均有較好的療效［2］，其在肝內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6酶代謝為9-羥基利培酮（與母藥發(fā)揮同樣的藥理作用），但在體內(nèi)代謝過(guò)程有差異，血藥濃度因此有較大差異，因此醫(yī)學(xué)上同時(shí)監(jiān)測(cè)利培酮及其代謝物9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)谷血藥濃度進(jìn)行綜合分析［3］。本研究對(duì)90 例患者的血藥濃度報(bào)告進(jìn)行分析，初步探討影響其濃度變化的相關(guān)因素，旨在為臨床安全合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)資料

選擇鄭州市第一人民醫(yī)院2017 年12 月至2019 年12 月收治的90 例精神分裂患者為研究對(duì)象，其中男性患者48 例，女性患者42 例。年齡（35.85±12.45）歲，年齡范圍15～70 歲。住院天數(shù)（45.36±3.65）d，住院天數(shù)范圍30～90 d。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、思維紊亂以及個(gè)人感受、沖動(dòng)不受自我控制；（2）言語(yǔ)缺乏、情感縮窄、意志活動(dòng)不足、社會(huì)性減退；（3）出現(xiàn)不同程度的抑郁情緒；（4）情緒不穩(wěn)定、易狂躁；（5）精神運(yùn)動(dòng)遲滯或者增加；（6）有較嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為15～70 歲；（2）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者近親屬均知情同意，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物濫用者；（2）不配合者；（3）哺乳期、妊娠期者；（4）未完全獲取臨床資料者；（5）有嚴(yán)重的心腦血管及肝腎功能疾病者；（6）無(wú)利培酮服藥史。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）失訪者；（2）中途自行退出研究者；（3）研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重疾病或不良事件者。

1.5 方法

患者口服日劑量1～6 mg，持續(xù)服藥4 周。利培酮片（普通片）產(chǎn)自西安楊森制藥有限公司，2 mg/ 片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 010310；利培酮口崩片，產(chǎn)自齊魯制藥有限公司，2 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070320。待血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，再次服藥前空腹采血4 mL 置于抗凝管中，以轉(zhuǎn)速3 000 r/min、半徑16 cm 離心血樣，吸取上層血漿400 μL，向血漿中加入乙腈1 mL，渦旋1 min，4 ℃下以轉(zhuǎn)速14 000 r/min、半徑16 cm 離心10 min，取上清液500 μL 進(jìn)樣。用全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)（湖南德米特儀器有限公司，型號(hào)：FLC-2701）進(jìn)行利培酮血藥濃度檢測(cè)，收集所有檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由SPSS 21.0 軟件處理，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)性分析法檢驗(yàn)日劑量與血藥濃度變化的關(guān)系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度分布情況

患者服用利培酮后，血藥濃度具體分布情況如下：血藥濃度范圍分布最多的是在45～60 ng/mL，占總數(shù)的24.44%，分布最少的是>120 ng/mL 范圍，僅占3.33%，見(jiàn)表1。

2.2 年齡對(duì)血藥濃度的影響

不同年齡段血藥濃度不同，由表2 可知，隨著年齡的增長(zhǎng)，血藥濃度越高，<40 歲患者的血藥濃度最低，其中位值為35.10 ng/mL，>60 歲患者的血液濃度最高，其中位值為58.40 ng/mL。通過(guò)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析比較各年齡段之間患者的血藥濃度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.84，P<0.01），其中<40 歲與40～60 歲比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.63，P<0.05），<40 歲與>60 歲比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.03，P<0.05）。

表2 不同年齡段血藥濃度的分布情況［M（P25，P75）］

2.3 性別對(duì)血藥濃度的影響

由表3 可知，男性患者的血藥濃度中位值為45.10 ng/mL，略高于女性患者的血藥濃度。通過(guò)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析不同性別患者血藥濃度范圍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.675）。

表3 不同性別血藥濃度的分布情況［M（P25，P75）］

2.4 日劑量對(duì)血藥濃度的影響

90 例患者中，服用3 mg 日劑量的患者最多，有25 例，占總數(shù)的27.78%。通過(guò)Pearson 相關(guān)性分析得出，患者血藥濃度與日劑量呈線性關(guān)系（r=0.75，P=0.014），見(jiàn)表4。

表4 不同日劑量對(duì)血藥濃度的影響［M（P25，P75）］

2.5 藥物劑型對(duì)血藥濃度的影響

由表5 可知，服用普通片患者的血藥濃度平均值為48.23 ng/mL，略高于服用口崩片的患者。通過(guò)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析不同藥物劑型對(duì)血藥濃度范圍無(wú)影響（P=0.865）。

表5 不同藥物劑型對(duì)血藥濃度的影響［M（P25，P75）］

3 討論

精神分裂癥是常見(jiàn)的一種精神疾病，患者的思想、行為、自我判斷能力發(fā)生改變，因此給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)很大的影響，臨床上一般采用藥物進(jìn)行常規(guī)治療。利培酮作為常見(jiàn)的抗精神藥物，其療效得到了患者和醫(yī)生的肯定［5］，其在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6 酶代謝為9-羥基利培酮，具有與母藥相同的藥理活性，因此，服用利培酮的患者應(yīng)同時(shí)測(cè)定利培酮和9-羥基利培酮的血藥濃度。根據(jù)神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)（AGNP）制定的用藥指南［6］，總利培酮血藥濃度安全范圍為20～60 ng/mL，警戒濃度為120 ng/mL，本研究中，血藥濃度在安全范圍內(nèi)共有57 例，占總數(shù)的63.33%。

由于利培酮治療窗較窄，代謝過(guò)程因人而異，血藥濃度差異較大。為進(jìn)一步探究引起利培酮血藥濃度變化的因素，本研究在對(duì)90 例患者的血藥濃度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，血藥濃度隨著患者年齡的增加而升高，各年齡段患者血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這可能與不同年齡段的人藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，年齡越大，肝血流量越少，肝內(nèi)各種代謝酶活性降低，故清除藥物能力減慢。另外隨著年齡增長(zhǎng)，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使得腎清除藥物能力降低，代謝藥物所需的時(shí)間增多，利培酮血藥濃度隨之增加，提示老年人應(yīng)適當(dāng)減少服藥量；在分析性別、劑型與血藥濃度的相關(guān)性時(shí)，本研究顯示上述因素與利培酮血藥濃度并無(wú)明顯聯(lián)系（P>0.05），這一結(jié)果與盧浩揚(yáng)等［7］的研究結(jié)果類似，研究者建議，應(yīng)擴(kuò)大樣本量深入研究；關(guān)于血藥濃度與日劑量的關(guān)系，研究顯示呈線性關(guān)系，與賈曉妮等［8］的研究結(jié)果相似，但也有個(gè)體差異，因此不能以日劑量多少來(lái)判斷血藥濃度高低，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，參考目標(biāo)濃度范圍判斷是否需要調(diào)整給藥量。

綜上所述，利培酮在治療精神分裂癥中，個(gè)體差異較大，受患者年齡和日劑量的影響較明顯，而患者性別和藥物劑型對(duì)血藥濃度無(wú)明顯影響。因此在臨床用藥中，要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，合理調(diào)整用藥量。由于在本研究中樣本量較少，在以后的研究中，需加大樣本量，且對(duì)引起血藥濃度變化的具體機(jī)制應(yīng)進(jìn)行深入探討。