“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”組織轉(zhuǎn)化再生原理的發(fā)現(xiàn)與臨床意義

曲龍 陳蔚蔚

（1.中國航天科工集團七三一醫(yī)院，北京 100074；2.廣西醫(yī)科大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究中心廣西再生醫(yī)學(xué)重點實驗室，南寧 530021；3.教育部骨與軟組織再生修復(fù)國際聯(lián)合實驗室，南寧 530021）

Ilizarov 醫(yī)師發(fā)明的環(huán)形外固定器、骨延長與骨搬移再生成骨技術(shù)，是20 世紀骨科發(fā)展的里程碑[1]。20世紀70年代，他所提出的張力應(yīng)力法則，揭示了力與再生的直接聯(lián)系[2,3]。經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，人們對這一技術(shù)的認識也逐步從最初的“牽拉成骨”（distraction osteogenesis,DO）延伸到“牽拉組織再生（distraction histogenesis,DH）”，即各種組織（包括骨骼、神經(jīng)、血管、肌肉、皮膚等）在緩慢定量的牽拉作用下，均表現(xiàn)出極強的再生能力[4,5]。DH是骨搬移（縱向）等治療的基礎(chǔ)，體現(xiàn)了正常組織在力的作用下的再生能力。時至今日，這一原理對肢體延長，畸形矯正，骨不連、骨缺損、骨髓炎的治療以及對骨骼的理解等方面做出了重大貢獻，大量系統(tǒng)的動物實驗及臨床案例的報道，也證實了這一理論中的組織再生現(xiàn)象[2,3]。

1 Ilizarov骨搬移技術(shù)

治療骨缺損的骨搬移技術(shù)最早見于1969年的文獻[6]，以發(fā)生在脛骨中段的骨缺損為例，具體方法是在脛骨近端做截骨，然后將截斷的骨塊逐漸向脛骨缺損遠端移動，最后缺損間隙逐漸被填埋修復(fù)，移動骨塊搬移后形成的缺損間隙則按照骨延長方式修復(fù)（圖1）。骨搬移技術(shù)的優(yōu)點是大段骨缺損無需進行復(fù)雜的大塊骨移植，完全利用自身的再生修復(fù)骨缺損，20世紀初被廣泛應(yīng)用，并被稱為大段骨缺損治療的“金標準”[7,8]。

2 骨搬移哈爾濱現(xiàn)象

“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”的發(fā)現(xiàn)源于臨床運用Ilizarov 骨搬移技術(shù)治療骨缺損的過程中。骨搬移與骨延長技術(shù)不同之處在于，骨搬移不存在解決肢體長度問題，對骨缺損間隙的認知和處理手段是治療成敗的關(guān)鍵。目前通常采用切除瘢痕組織，切除硬化對接骨端后再進行自體骨移植或同種異體骨移植進行治療[9-11]。骨缺損目前普遍的治療方法是：①治療沒有感染的骨缺損，為了防止移動骨塊移動受到阻礙，需要切除嵌入的瘢痕等組織。②為了促進骨塊對接不發(fā)生骨不連，需要進行植骨。③如果有骨髓炎的骨缺損，需要擴大切除病變的范圍，主張盡早做骨移植[9,11]。④在移動骨塊與骨端對接后，需更換內(nèi)固定并同時植骨等。這些操作增加了治療的復(fù)雜性，延長了治療時間。

2002 年，曲龍醫(yī)師對3 例復(fù)雜的大塊骨缺損、皮膚缺損病例進行治療時，采用未切除瘢痕組織、未行骨移植、未行皮膚移植，直接進行骨搬移的方法，3例均成功治愈。普遍治療方法中骨缺損區(qū)域需要切除的瘢痕組織在骨搬移過程中轉(zhuǎn)化消失，并且發(fā)生了再生成骨，受到這一現(xiàn)象的啟發(fā)，曲龍醫(yī)師進行了進一步瘢痕轉(zhuǎn)化的臨床研究[12]。

2004 年，日本東京大學(xué)的黑川高秀教授與曲龍醫(yī)師將上述發(fā)現(xiàn)的臨床現(xiàn)象命名為“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”：任何組織在慢性有節(jié)律的張應(yīng)力（牽拉）和壓應(yīng)力（壓縮）的同時作用下，缺損間隙內(nèi)不需要的瘢痕等組織會轉(zhuǎn)化再生成所需要的組織，而且這些組織會按照特定部位的形態(tài)及功能需求轉(zhuǎn)化再生修復(fù)（取名“哈爾濱”的原因是3例典型病例都是在哈爾濱完成的）[12-14]。這一“組織轉(zhuǎn)化再生原理（transformation histogenesis,TH）”（圖2）與Ilizarov 牽拉組織再生原理互為補充，共同成為骨搬移治療的基礎(chǔ)，指導(dǎo)骨缺損的治療（表1）。

表1 骨延長與骨搬移生物學(xué)原理

圖2 “骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”組織轉(zhuǎn)化再生原理示意圖

應(yīng)用骨搬移技術(shù)治療大段骨缺損的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)：①嵌入在骨缺損內(nèi)的瘢痕組織不必切除，可轉(zhuǎn)化再生成骨組織（如同大塊骨移植）；②缺損對接骨端的硬化骨不必切除，可轉(zhuǎn)化再生為正常骨進行愈合（應(yīng)用骨搬移手風(fēng)琴技術(shù)往復(fù)進行有節(jié)律的緩慢牽拉-壓縮過程）；③缺損內(nèi)瘢痕組織也可轉(zhuǎn)化再生成缺損的皮膚等；④上述轉(zhuǎn)化再生都是按照肢體局部的形態(tài)與功能需求有規(guī)律的再生修復(fù)。

3 臨床觀察與實驗研究

2002年，在最初發(fā)現(xiàn)“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”的3例典型病例中，2例可以觀察到骨搬移過程中搬移骨塊還未與缺損遠端合攏時，位于缺損區(qū)域內(nèi)的瘢痕組織已分別轉(zhuǎn)化再生形成9 cm和3 cm的新生骨組織，骨缺損區(qū)域大面積皮膚及軟組織缺損同時得到治愈（圖3～5）。

圖3 患者，女，18歲，左脛骨骨髓炎，脛骨缺損20 cm（曾做過內(nèi)固定、植皮等5次手術(shù)均未能治愈）

Ilizarov 在最初介紹牽拉組織再生原理時提出：“組織間相互粘連、緊密貼合是初始階段牽拉組織再生發(fā)生的重要基礎(chǔ)條件之一，也是力在組織間傳導(dǎo)的基礎(chǔ)”，同時指出“可以通過瘢痕組織來介導(dǎo)張力效應(yīng)，以刺激新的成骨作用”[3]。實際上在骨搬移截骨后（牽拉延長部位）10 天待機期，截骨間隙內(nèi)形成的“瘢痕”（這也相當于骨折后“假關(guān)節(jié)”內(nèi)的瘢痕組織）是否就是牽拉再生的基礎(chǔ)？碎骨技術(shù)的發(fā)明人Matsushita 把這些“瘢痕組織”取出觀察，發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)充滿了骨形成蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）、間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells,MSC）等各種促進骨折愈合的因子[15]，如果給與適當?shù)膽?yīng)力刺激，就會發(fā)生轉(zhuǎn)化再生，如果固定不動就形成治療困難的骨不連。Trueta[16]發(fā)現(xiàn)骨折愈合過程中骨骼與周圍軟組織之間存在著豐富的聯(lián)系，兩者微血管網(wǎng)密切聯(lián)通，血液供應(yīng)與骨折愈合速率也緊密相連，而骨膜與鄰近軟組織的脫離是干擾周圍血供的決定性因素。因此，利用好牽拉應(yīng)力與壓縮應(yīng)力相結(jié)合的骨搬移技術(shù)，可以充分發(fā)揮組織自身的轉(zhuǎn)化再生能力。

對于大段骨缺損可以直接進行骨搬移而無需植骨的提議，也已有動物實驗證明其可行性。1989年，Carafí和Fernández[17]使用大動物（5只狗和10只羊）模擬骨搬移修復(fù)骨缺損的動物實驗，其目的是為了確認Ilizarov骨搬移技術(shù)在不植骨條件下對骨缺損的修復(fù)作用。將動物分成三組（第1 組2 只，第2 組5 只，第3 組8 只），均在骨干部造成4～5 cm 骨缺損，3 組分別在搬移20 d后、搬移骨端對接后和搬移結(jié)束4個月后結(jié)束生命，并觀察延長部位、壓縮部位（缺損間隙）和移動骨塊的組織學(xué)變化、X線片和臨床所見。實驗結(jié)果顯示，延長部和移動骨塊無任何壞死問題，缺損間隙在骨搬移過程中被新生骨填充。同時，在骨搬移過程中觀察到骨釘逐漸壓迫推進可以很容易切開皮膚，切開后的皮膚在牽拉應(yīng)力的作用下，又很快愈合修復(fù)，認為軟組織非常適應(yīng)這種壓力和拉力的作用，可能是與軟組織所具有的彈性有關(guān)。壓應(yīng)力作用發(fā)生組織萎縮，牽拉應(yīng)力作用軟組織發(fā)生組織再生修復(fù)，推測嵌入缺損間隙瘢痕組織的變化，說明搬移骨塊不會受到阻礙。實驗還觀察到在完成骨搬移手術(shù)的13只動物的X線片中，8只發(fā)生骨不連，其中7只呈現(xiàn)骨硬化型骨不連影像。結(jié)論認為，骨搬移能夠解決大段骨缺損的問題而不需要進行骨移植，對最后可能殘留的骨不連，即便再進行植骨也比大塊骨移植簡單的多。Hamanishi等[18]針對骨搬移對接骨端硬化骨和遲延愈合的問題的實驗觀察到，壓應(yīng)力可誘導(dǎo)促進未成熟的骨痂和未分化的間葉細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化。上述基礎(chǔ)研究證明，在不植骨條件下運用骨搬移治療骨缺損可以達到修復(fù)作用。

圖4 患者，男，46歲，右脛骨骨缺損10 cm，骨髓炎，皮膚缺損

由于動物實驗的局限性，雖然能夠模擬骨缺損及正常組織的變化，但很難模擬出大段骨缺損和嵌入的復(fù)雜瘢痕組織，以及同時伴有的軟組織缺損和皮膚缺損。因此，對于臨床常遇到的感染性骨缺損還需更進一步的研究。

4 展望

Ilizarov 牽拉組織再生原理和“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”組織轉(zhuǎn)化再生原理相結(jié)合，共同成為骨搬移技術(shù)臨床治療的基礎(chǔ)。Ilizarov 牽拉組織再生原理已被廣泛接受及應(yīng)用，而組織轉(zhuǎn)化再生原理并未廣泛知曉，且相關(guān)基礎(chǔ)研究很少，因此普遍認為嵌入在骨缺損內(nèi)的瘢痕組織要提前切除，否則會造成骨端對接愈合障礙，也是骨端有硬化愈合不良時進行切除植骨的原因。

2004年，自“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”組織轉(zhuǎn)化再生原理提出后，曲龍醫(yī)師對于骨缺損伴有軟組織皮膚缺損的患者均采取不切除瘢痕組織、不切除硬化骨端、不植骨、不植皮，充分利用組織轉(zhuǎn)化再生原理指導(dǎo)治療。如遇到硬化骨造成的骨不連，采用骨搬移手風(fēng)琴技術(shù)（往復(fù)進行有節(jié)律的緩慢牽拉-壓縮過程）和碎骨技術(shù)（骨不連處縱向鑿碎兩端，改善血運）處置（圖5、6）[15]。伴有骨髓炎的骨缺損，也不擴大徹底病灶清除，應(yīng)用牛鼻子引流技術(shù)（nose ring drain,NRD）控制感染，使骨搬移獲得成功[19]。復(fù)雜的大段骨缺損結(jié)合骨搬移手風(fēng)琴技術(shù)、碎骨技術(shù)、NRD 技術(shù)，可以使復(fù)雜的治療過程簡化，縮短時間治愈[12]。

圖5 患者，男，26歲，左脛骨骨缺損14 cm，骨髓炎，皮膚缺損（曾做過植骨、皮瓣移植等9次手術(shù)均未能治愈）

圖6 患者，女，21歲，左脛骨缺損10 cm，骨髓炎，皮膚軟組織大面積缺損（曾做過VSD，植皮等5次手術(shù)均未能治愈）

組織轉(zhuǎn)化再生原理是對瘢痕組織的重新認識，為今后的臨床治療提供了新的思路，比如在這一轉(zhuǎn)化過程中除了瘢痕轉(zhuǎn)化成骨，還有瘢痕轉(zhuǎn)化再生成皮膚等正常軟組織的作用。

5 小結(jié)

Ilizarov 牽拉組織再生原理和“骨搬移哈爾濱現(xiàn)象”之間聯(lián)系緊密，相輔相成，互為補充，共同在Ilizarov骨搬移技術(shù)中發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。