經(jīng)尿道等離子電切術(shù)聯(lián)合鹽酸吉西他濱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的效果

洪翔，于永濤，俞麗婷，顧曉露，林清國(guó)

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)海警總隊(duì)醫(yī)院泌尿外科,嘉興 314000

淺表性膀胱腫瘤為泌尿外科常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率較高，約占膀胱腫瘤總發(fā)生率的80%[1]，該病好發(fā)于40歲以上的中老年人群。近幾年隨著人們生活水平的提高、工作壓力的增加以及作息時(shí)間與飲食習(xí)慣的變化，其發(fā)病率出現(xiàn)了逐年提升的發(fā)展趨勢(shì)。膀胱黏膜病變是引發(fā)淺表性膀胱腫瘤的主要原因，患者臨床上常表現(xiàn)出一定程度的泌尿出血、排尿困難等癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，應(yīng)積極治療[2]。經(jīng)尿道等離子電切術(shù)(TURBT)為微創(chuàng)外科手術(shù)，是當(dāng)前臨床治療該病的首選術(shù)式，能有效清除病灶，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，導(dǎo)致預(yù)后不佳[3-4]。因此，探討TURBT術(shù)后的藥物治療方案尤為重要。鑒于此，本研究為了進(jìn)一步觀察TURBT聯(lián)合鹽酸吉西他濱灌注治療的效果，就82例淺表性膀胱腫瘤患者的病歷進(jìn)行對(duì)照分析，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)海警總隊(duì)醫(yī)院泌尿外科2018年11月至2019年11月收治的82例淺表性膀胱腫瘤患者病歷資料，根據(jù)不同治療方法將其分為A組與B組各41例。A組：男30例，女11例；年齡范圍35～76歲，年齡(54.2±5.4)歲；病程范圍3～8個(gè)月，病程(5.3±1.5)月；腫瘤長(zhǎng)徑范圍0.3～3.5 cm，腫瘤長(zhǎng)徑(1.76±0.53)cm；腫瘤數(shù)目中，單發(fā)29例，多發(fā)12例；TNM分期中，T1期14例，T2期27例；BTCC病理分級(jí)中，G1級(jí)19例，G2級(jí)12例，G3級(jí)10例。B組：男31例，女10例；年齡范圍35～76歲，年齡(54.2±5.4)歲；病程范圍3～8個(gè)月，病程(5.3±1.5)月；腫瘤直徑范圍0.3～3.5 cm,腫瘤直徑(1.74±0.57)cm；腫瘤數(shù)目中，單發(fā)28例，多發(fā)13例；TNM分期中，T1期15例，T2期26例；BTCC病理分級(jí)中，G1級(jí)19例，G2級(jí)11例，G3級(jí)11例。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病歷完整；②經(jīng)病理檢查證實(shí)，符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；③初診治；④符合手術(shù)指征，手術(shù)成功；⑤預(yù)計(jì)生存期>1年；⑥自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重臟器疾病；②嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染；③合并其他腫瘤；④凝血功能障礙；⑤免疫系統(tǒng)疾病；⑥精神疾病；⑦妊娠與哺乳期婦女；⑧對(duì)研究藥物過(guò)敏。

1.3 方法 兩組均行TURBT手術(shù)治療。硬膜外麻醉，患者取截石位；經(jīng)尿道置入醫(yī)用電切鏡(電凝功率為60～80 W)并導(dǎo)入膀胱內(nèi)，切開(kāi)腫瘤基底至肌層，觀察輸尿管開(kāi)口位置，確定腫瘤位置、大小和數(shù)量，腫瘤有蒂者需切至腫瘤基底處；切除腫瘤基底部及其周?chē)? cm的正常組織，切除時(shí)從病灶外側(cè)的正常組織向內(nèi)側(cè)切，由淺至深，深度至淺肌層，確保完整切除、無(wú)腫瘤殘留；術(shù)后留置尿管，0.9%氯化鈉注射溶液沖洗膀胱。

術(shù)后1周，兩組均予以藥物灌注治療。A組應(yīng)用吡柔比星(哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司產(chǎn))20 mg+0.9%氯化鈉注射溶液50 mL，稀釋后經(jīng)尿管注入膀胱；B組應(yīng)用鹽酸吉西他濱(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司產(chǎn))1 g+0.9%氯化鈉注射溶液50 mL，稀釋后經(jīng)尿管注入膀胱。藥物注入保留2 h，之后按照仰臥位、俯臥位、左側(cè)臥位及右側(cè)臥位的順序轉(zhuǎn)換體位，每個(gè)體位保持20 min，1周/次，持續(xù)治療8周，之后改為1月/次，共治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)腫瘤標(biāo)志物水平：包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、重組人Dickkopf相關(guān)蛋白1(DDK1)，晨起空腹采血，離心處理后分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[5]。(2)免疫功能指標(biāo)：包括免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)，晨起空腹采血，離心處理后分離血清，應(yīng)用OLYMPUS AU560全自動(dòng)生化分析儀，采取乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)[6]。(3)總體療效：①完全緩解：病灶完全消失；②部分緩解：病灶長(zhǎng)徑和縮小>30%；③疾病穩(wěn)定：病灶長(zhǎng)徑和縮小≤30%，增長(zhǎng)<20%；④疾病進(jìn)展：病灶長(zhǎng)徑和增長(zhǎng)>20%甚至出現(xiàn)新病灶；緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%，控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/n×100%[7]。(4)并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率：并發(fā)癥包括膀胱穿孔、尿路刺激征、輸尿管損傷、骨髓抑制；不良反應(yīng)包括發(fā)熱、血尿、尿痛、膀胱；療程結(jié)束后，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 B組治療后的VEGF、DDK1水平均低于A組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 免疫功能指標(biāo)對(duì)比 B組治療后的IgG、IgM、IgA水平均高于A組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3 總體療效對(duì)比 B組的緩解率與控制率均高于A組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組總體療效比較

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率比較 B組的并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率均低于A組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

3 討論

根據(jù)組織學(xué)原理，淺表性膀胱腫瘤屬于移行細(xì)胞癌，這就意味著該病具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)的腫瘤分化一般更不成熟，惡性程度與浸潤(rùn)能力增強(qiáng)，部分患者的腫瘤分期易被低估，導(dǎo)致預(yù)后變差[8-9]。TURBT治療淺表性膀胱腫瘤療效確切，且具有微創(chuàng)特點(diǎn)，對(duì)機(jī)體的影響小，患者疼痛輕微，術(shù)后恢復(fù)快。但有報(bào)道指出，TURBT術(shù)后的復(fù)發(fā)率可達(dá)65%，3～5年的復(fù)發(fā)率最高可達(dá)90%，分析原因，可能和新發(fā)腫瘤及原發(fā)病灶切除不完整有關(guān)，免疫缺損和手術(shù)缺陷等因素也和術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系[10]。所以，術(shù)中在切除病灶時(shí)要求將瘤體全部切除，同時(shí)盡可能地減少對(duì)尿道與膀胱黏膜的損傷，以減少出血，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，促使患者盡早恢復(fù)。

為了有效預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行藥物灌注治療[11]。吡柔比星與鹽酸吉西他濱是TURBT術(shù)后灌注治療的常用藥。吡柔比星是一種半合成蒽環(huán)類(lèi)抗生素，細(xì)胞核是其主要作用部位，具有抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡的功效，對(duì)移行細(xì)胞癌具有較高的敏感性、親和力，能有效殺滅癌癥細(xì)胞[12-13]。鹽酸吉西他濱是一種特異性抗腫瘤藥物，能有效破壞和殺滅S期細(xì)胞，同時(shí)可有效抑制細(xì)胞增殖，阻礙病情惡化，在中晚期膀胱癌、胰腺癌和乳腺癌等其他實(shí)體腫瘤的治療中均可發(fā)揮顯著效果顯著[14]。鹽酸吉西他濱預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的主要作用機(jī)制是抑制癌癥細(xì)胞DNA合成與復(fù)制，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可形成能夠?qū)?xì)胞內(nèi)活性復(fù)合物與DNA復(fù)制產(chǎn)生影響的二磷鹽酸與三磷鹽酸，繼而抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡[15-16]。

孫健等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吉西他濱在降低淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率方面的應(yīng)用效果優(yōu)于吡柔比星，且能使患者的生存質(zhì)量得到一定的改善。本研究對(duì)比結(jié)果顯示，B組治療后的VEGF、DDK1水平與IgG、IgM、IgA水平均優(yōu)于A組，提示在改善患者腫瘤標(biāo)志物水平與免疫功能方面，鹽酸吉西他濱可發(fā)揮顯著效果，且優(yōu)于吡柔比星。B組的緩解率與控制率分別為80.49%、95.12%，明顯高于A組的58.54%、80.49%，提示TURBT術(shù)后聯(lián)合鹽酸吉西他濱灌注治療的療效優(yōu)于聯(lián)合吡柔比星灌注治療，與張定、王軍[18]報(bào)道一致。安全性對(duì)比方面，B組的并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，與郭學(xué)敬等[19]研究結(jié)果相同，提示鹽酸吉西他濱較吡柔比星具有更高的用藥安全性，且能有效預(yù)防TURBT術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。復(fù)發(fā)率對(duì)比結(jié)果顯示，B組的復(fù)發(fā)率為2.44%，與章其鑫等[20]報(bào)道的2.32%相近，且明顯低于A組的14.63%，提示鹽酸吉西他濱灌注治療能夠有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)改善患者預(yù)后具有顯著意義。

綜上所述，TURBT聯(lián)合鹽酸吉西他濱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的效果理想，可明顯改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平與免疫功能指標(biāo)，病情的緩解率與控制率高，且并發(fā)癥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率均較低。