邱博，王相沖，李從欣，董占軍

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051；2.河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系，石家莊 050200；3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，石家莊 050051)

醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(hospital-based health technology assessment，HB-HTA)是基于醫(yī)院層面為管理決策開(kāi)展的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，可輔助醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)技科室在新技術(shù)遴選、準(zhǔn)入、使用等方面進(jìn)行決策，提升醫(yī)療服務(wù)公平性，是國(guó)際上常用的政策分析工具[1-2]。

在公立醫(yī)院藥品“零加成”的背景下，我國(guó)不同地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)和遴選的方法和指標(biāo)不盡相同。此外，關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)和遴選研究相關(guān)文獻(xiàn)資料較少，多為醫(yī)療機(jī)構(gòu)階段性工作總結(jié)，系統(tǒng)性與可推廣性欠缺。 HB-HTA能幫助醫(yī)院基于循證證據(jù)作出符合本院情況的藥品采購(gòu)和使用決策，尤其可對(duì)臨床受爭(zhēng)議的藥物資源配置問(wèn)題起到關(guān)鍵性的決策作用[3]。2020年《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》發(fā)布，為我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立一套藥品評(píng)價(jià)與遴選的量化評(píng)分表[4]。與此同時(shí)，河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄遴選評(píng)價(jià)管理指南》，明確提出各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合自身實(shí)際，參考本指南以規(guī)范藥品遴選、采購(gòu)、使用和管理工作，科學(xué)合理的引進(jìn)藥品。因此，利用HB-HTA 進(jìn)行藥品管理與評(píng)價(jià)尤為重要。

保肝藥是指對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用的藥物，多用于基礎(chǔ)治療前提下的輔助治療，對(duì)肝損傷癥狀有一定的改善作用，臨床應(yīng)用廣泛，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。如若選擇不當(dāng)或用藥劑量不適宜，不僅對(duì)肝病患者的病情起不到應(yīng)有的改善作用，還會(huì)加大因過(guò)度用藥帶來(lái)的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步提高對(duì)保肝類藥物的認(rèn)識(shí)，本研究參考《河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄遴選評(píng)價(jià)管理指南》對(duì)不同作用機(jī)制的保肝藥進(jìn)行HB- HTA，為醫(yī)院藥物遴選和臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

本研究采用百分制評(píng)估模式，以《河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄遴選評(píng)價(jià)管理指南》為依據(jù)，對(duì)我院銷售目錄中6種不同作用機(jī)制的口服保肝類代表藥物(谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊)進(jìn)行HB- HTA，該評(píng)價(jià)模式包括藥品安全、有效、經(jīng)濟(jì)性等核心屬性的評(píng)估，分值占比達(dá)72%，是藥品遴選和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)；又考察國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)、國(guó)家基本藥物的收錄情況，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)的信譽(yù)度等信息，該部分可反映藥品的惠民程度，分值占比為16%；藥品給藥途徑、使用方法和依從性的分值占比為12%，可一定程度上反映藥品的適宜程度。

2 評(píng)估細(xì)則

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估項(xiàng)目細(xì)則和權(quán)重見(jiàn)表1。

表1 HB- HTA評(píng)估細(xì)則

續(xù)表1 HB- HTA評(píng)估細(xì)則

3 評(píng)估結(jié)果

3.1安全性

3.1.1不良反應(yīng) 6種不同作用機(jī)制的保肝藥，常見(jiàn)不良反應(yīng)均有胃腸功能紊亂等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片偶見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度皮疹。除常見(jiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)外，長(zhǎng)期、大量服用硫普羅寧罕見(jiàn)蛋白尿或腎病綜合征，應(yīng)減量或停用。復(fù)方甘草酸苷片最重要不良反應(yīng)為假性醛固酮癥，可出現(xiàn)低鉀血癥、血壓上升、鈉及液體潴留等假性醛固酮增多癥狀；另外，可能出現(xiàn)脫力感、肌肉痛、四肢痙攣等橫紋肌溶解癥的癥狀，發(fā)現(xiàn)上述異常情況，應(yīng)停止服藥。綜上所述，口服保肝類藥物不良反應(yīng)程度較輕，一般無(wú)需干預(yù)，停藥后可自行恢復(fù)，此項(xiàng)得分均為7分。

3.1.2特殊人群用藥 谷胱甘肽片、復(fù)方甘草酸苷片和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片在特殊人群用藥方面尚不明確，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)支持；硫普羅寧腸溶片兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用；熊去氧膽酸膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊在特殊人群用藥方面無(wú)特殊禁忌，應(yīng)遵醫(yī)囑服藥。故特殊人群用藥項(xiàng)細(xì)則評(píng)分谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為0，4，0，0，7和7分。

3.1.3藥物相互作用 臨床使用廣泛的保肝藥可與許多臨床常用藥物發(fā)生相互作用。由于6種保肝藥的藥理機(jī)制不同，產(chǎn)生藥物相互作用的類型和強(qiáng)度不同，本研究對(duì)常見(jiàn)藥物相互作用進(jìn)行分析總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表2。為警惕不良事件發(fā)生，保肝藥與下述藥物合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，謹(jǐn)慎用藥，故該項(xiàng)目細(xì)則評(píng)分谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、熊去氧膽酸膠囊均為1分、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、多烯磷脂酰膽堿膠囊為3分。

表2 與保肝藥有相互作用的藥物匯總

3.1.4其他 目標(biāo)藥品的不良反應(yīng)均可逆，且均沒(méi)有致畸致癌性和特別用藥警示。因此，該項(xiàng)目得分均為3分。

3.2有效性 筆者通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Embased、PubMed、Metstr等外文數(shù)據(jù)庫(kù)查閱保肝藥的藥理作用和循證研究；指南推薦等級(jí)證據(jù)通過(guò)查閱美康、Up To Date、藥智數(shù)據(jù)和醫(yī)脈通等指南檢索工具獲得。通過(guò)查閱數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，《酒精性肝病指南》(2018版)、《非酒精性肝病指南》(2018版)和《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)等5個(gè)國(guó)內(nèi)外指南和5個(gè)專家共識(shí)推薦不同作用機(jī)制的保肝藥物可在一定程度改善肝臟的損傷[5-14]，見(jiàn)表3。循證醫(yī)學(xué)方面，查閱多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)可見(jiàn)10篇相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)[15-24]，但文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，見(jiàn)表4。

表3 保肝類藥物在國(guó)內(nèi)外診療規(guī)范/指南/專家共識(shí)中的推薦情況

表4 保肝類藥物的系統(tǒng)評(píng)價(jià)推薦情況

分析表3和表4可知，保肝類藥物在臨床應(yīng)用廣泛，其中，甘草酸制劑被多個(gè)指南推薦，但尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)佐證；多烯磷脂酰膽堿被多個(gè)專家共識(shí)推薦，熊去氧膽酸在治療膽汁淤積性肝病方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺和硫普羅寧目前尚無(wú)指南和專家共識(shí)推薦。6種常用保肝藥有效性得分如下：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為11，6，11，6，14和11分。

3.3經(jīng)濟(jì)性 藥品經(jīng)濟(jì)性評(píng)估主要參考：藥品集中采購(gòu)平臺(tái)、陽(yáng)光采購(gòu)平臺(tái)、企業(yè)網(wǎng)站信息、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)、國(guó)家醫(yī)療保障局等政府網(wǎng)站發(fā)布的藥品價(jià)格信息。

3.3.1同通用名藥品 6種保肝類藥物同通用名藥品經(jīng)濟(jì)型評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表5所示，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰膽堿膠囊目前國(guó)內(nèi)只有一個(gè)廠家上市，均得3分；硫普羅寧腸溶片和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片日治療費(fèi)用居中，二者均得3分；復(fù)方甘草酸苷片和熊去氧膽酸膠囊在同通用名中日治療費(fèi)用最低，得5分。

表5 保肝類藥物同通用名藥品經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果

3.3.2主要適應(yīng)證可替代藥品 6種保肝類藥物同適應(yīng)證藥品經(jīng)濟(jì)型評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表6。由表6可見(jiàn)，臨床常用口服保肝藥的日治療費(fèi)用的中位數(shù)約為6.2元，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰膽堿膠囊日治療費(fèi)用高于中位數(shù)；硫普羅寧腸溶片和復(fù)方甘草酸苷片低于中位數(shù)；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺價(jià)格最低，熊去氧膽酸膠囊日治療費(fèi)用在所有保肝藥物中最高。

表6 保肝類藥物主要適應(yīng)證可替代藥品經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果

綜上所述，6種常用保肝藥經(jīng)濟(jì)性得分如下：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊得分分別為10，14，16，16，10和10分。

3.4創(chuàng)新性 創(chuàng)新性主要參考藥品注冊(cè)資料、《馬丁代爾藥物大典》《新編藥物學(xué)》《臨床用藥須知》《國(guó)家處方集》、中英文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)上市藥品目錄集、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心政府網(wǎng)站公示公告等資料考察是否優(yōu)于同類藥品，是否可被替代等。目標(biāo)藥品的創(chuàng)新性評(píng)估如下。①適應(yīng)證：目標(biāo)藥品6種保肝藥中除熊去氧膽酸膠囊外，其余5種多用于基礎(chǔ)治療前提下的輔助治療，并非臨床必需；熊去氧膽酸在膽汁淤積性肝病治療指南中明確提出其有確切療效。②藥理作用：谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片具有活化氧化還原系統(tǒng)，解毒作用等重要生理活性；復(fù)方甘草酸苷片具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用，在酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等的研究中都表現(xiàn)出良好的保肝效應(yīng)；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片可供給機(jī)體合成膽堿所需的甲基，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪以脂蛋白的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外以減少肝內(nèi)脂肪的沉積；熊去氧膽酸有溶解膽結(jié)石的作用，還可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌，并減少其重吸收，同時(shí)兼具拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用；多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的磷脂，是細(xì)胞骨架的主要成分，可減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化，在抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用。③藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：谷胱甘肽片和硫普羅寧腸溶片血藥濃度達(dá)峰時(shí)間分別為(1.35±0.2)和1 h；復(fù)方甘草酸苷片口服后出現(xiàn)兩次血藥濃度峰值，分別在1～4和10～24 h；熊去氧膽酸口服后可以迅速在空腸和回腸前部被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，在回腸末端通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，吸收以后在肝中和甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合，隨膽汁一起分泌，半衰期為3.5～5.8 d；口服多烯磷脂酰膽堿后，>90%在小腸被吸收，50%在腸黏膜立即再次?；癁槎嗑鄄伙柡土字Ｄ憠A，膽堿的半衰期是66 h，不飽和脂肪酸的半衰期是32 h。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尚不完整，且無(wú)可靠文獻(xiàn)參考。④一致性評(píng)價(jià)：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片為非原研品種，并且未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)；復(fù)方甘草酸苷片已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)；熊去氧膽酸和多烯磷脂酰膽堿膠囊均為原研品種。

綜上所述，6種保肝藥除熊去氧膽酸之外，均非臨床必需，療效一般；體內(nèi)過(guò)程尚不十分明確、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完整。因此創(chuàng)新性得分分別為5，5，8，5，10和10分。

3.5適宜性 目標(biāo)藥品均為口服劑型，臨床治療相較于注射劑有一定優(yōu)勢(shì)；給藥劑量和使用頻次方便；藥品包裝屬性方面，谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片置于密閉陰涼處保存，其余4種密封常溫保存即可。有效期方面：谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片均為24個(gè)月，復(fù)方甘草酸苷片36個(gè)月，多烯磷脂酰膽堿膠囊為18個(gè)月，熊去氧膽酸膠囊有效期較長(zhǎng)為60個(gè)月。綜上所述，適宜性得分分別為8.5，8.5，11，9.5，11和9分。

3.6可及性

3.6.1醫(yī)保屬性及國(guó)家基藥屬性 谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿膠囊均為醫(yī)保乙類，谷胱甘肽片限肝功能衰竭者使用，熊去氧膽酸膠囊是醫(yī)保甲類，且無(wú)限制條件；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片不在醫(yī)保目錄?；幏矫妫盒苋パ跄懰崮z囊收錄于《國(guó)家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分5分；其余5種目標(biāo)藥品未收錄進(jìn)《國(guó)家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分1分。

3.6.2市場(chǎng)屬性及企業(yè)屬性 谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片在美國(guó)、歐洲、日本均未上市，熊去氧膽酸膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊在美國(guó)、歐洲、日本均已上市。同時(shí)，谷胱甘肽片、硫普羅寧腸溶片、復(fù)方甘草酸苷片和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片的生產(chǎn)企業(yè)不在工信部醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜，熊去氧膽酸膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊的生產(chǎn)廠家為世界銷量前50制藥企業(yè)。綜上所述，可及性得分分別為5，6，6，4，16和10分。

綜合以上評(píng)估內(nèi)容，6種保肝藥的HB- HTA各項(xiàng)得分匯總見(jiàn)表7。

表7 HB-HTA各條目得分結(jié)果匯總

4 討論

4.1HB- HTA的現(xiàn)狀 近年來(lái)，為建立以基本藥物為主導(dǎo)的“1+X”用藥模式，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選、采購(gòu)、使用、管理工作，我省衛(wèi)生健康管理部門制定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄遴選評(píng)價(jià)表，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品管理和遴選中既保證服務(wù)質(zhì)量，又加強(qiáng)成本控制。本研究采用的HB- HTA可對(duì)醫(yī)院準(zhǔn)入藥品進(jìn)行科學(xué)遴選，協(xié)助醫(yī)院進(jìn)行循證監(jiān)管，為藥品的動(dòng)態(tài)調(diào)整提供證據(jù)支持。評(píng)估結(jié)果可解決醫(yī)療決策者以及醫(yī)療需求者亟待決策的問(wèn)題，現(xiàn)已成為醫(yī)院決策者進(jìn)行藥品決策的首要工具[2]。目前，我國(guó)HB-HTA人員的專業(yè)構(gòu)成單一，缺少必要的跨學(xué)科評(píng)價(jià)和同行評(píng)議人員，易導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果的偏倚。此外，在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和流程上，國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未建立完善的基于衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的流程，HB-HTA存在著評(píng)估問(wèn)題無(wú)法聚焦、評(píng)估結(jié)果應(yīng)用不強(qiáng)等問(wèn)題。HB-HTA必須遵循科學(xué)的流程并嚴(yán)格采用科學(xué)的方法，而這一過(guò)程也必將付出相應(yīng)的時(shí)間代價(jià)。

4.2HB-HTA的意義和局限性 本文對(duì)6種保肝藥物進(jìn)行量化評(píng)分，旨在為醫(yī)院遴選藥品及臨床安全合理用藥等多個(gè)方面提供依據(jù)。需要注意的是，本次衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估結(jié)果并非一成不變，具有一定時(shí)效性，隨著循證醫(yī)學(xué)/藥學(xué)證據(jù)的更新、藥品在臨床應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)和國(guó)家政策的變化，藥品安全性和經(jīng)濟(jì)型會(huì)發(fā)生變化。評(píng)估人員需要及時(shí)更新評(píng)估細(xì)則，以規(guī)避有偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果。

本研究初步實(shí)現(xiàn)全面綜合證據(jù)的藥品決策，但其評(píng)估細(xì)則的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)仍需繼續(xù)進(jìn)一步全面化。在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中對(duì)于無(wú)法明確定義的指標(biāo)“有效性”“經(jīng)濟(jì)性”等，不能僅憑借決策者自身知識(shí)和認(rèn)知予以評(píng)價(jià)，而應(yīng)通過(guò)更深入調(diào)研進(jìn)行評(píng)估[25]。藥品的經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)只考慮了藥品治療產(chǎn)生的費(fèi)用，由目標(biāo)藥品產(chǎn)生的不良反應(yīng)引發(fā)的相關(guān)費(fèi)用未計(jì)算內(nèi)，該項(xiàng)評(píng)估細(xì)則有待于進(jìn)一步優(yōu)化。此外，由于我國(guó)各醫(yī)院管理模式及組織機(jī)構(gòu)與國(guó)外存在差異，本評(píng)估細(xì)則的制訂和評(píng)估結(jié)果未必適用于其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)。因此，有必要在實(shí)踐中建立“本土化”評(píng)估模式和方法，形成適合各醫(yī)院實(shí)際情況的藥品評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與操作指南。

本研究采用HB-HTA對(duì)我院現(xiàn)有口服保肝藥進(jìn)行藥品評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥品評(píng)價(jià)與遴選提供指導(dǎo)，同時(shí)為臨床合理使用保肝類藥物提供循證依據(jù)。