陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)自身免疫性炎癥性疾病，多發(fā)于20～40歲青年人群，影響全球230萬(wàn)人，女性發(fā)病率高于男性。其特征是自身免疫T 細(xì)胞破壞血腦屏障，炎癥遞質(zhì)進(jìn)入并攻擊CNS，通過(guò)炎癥和組織損傷，破壞脫髓鞘和軸突丟失，導(dǎo)致大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能衰減和嚴(yán)重致殘。MS的主要亞型為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(remitting multiple sclerosis，RMS)，占MS的85%，包括臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing-remitting multiple sclerosis ，RRMS)、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)。SPMS的定義為新的、惡化的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)癥狀，持續(xù)>24 h，無(wú)發(fā)熱或感染。復(fù)發(fā)可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)完全緩解，或?qū)е鲁掷m(xù)的殘缺和殘疾的累積。近期，鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體抑制藥已成為MS領(lǐng)域新藥研發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)，但也無(wú)法治愈MS，只能減少?gòu)?fù)發(fā)癥狀的頻率。第一個(gè)獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的S1P受體抑制藥品種是由瑞士諾華制藥公司研制鹽酸芬戈莫得(figolimod hydrochloride)膠囊，于2010年9月21日批準(zhǔn)上市，商品名為Gilenya?，用藥1 年，復(fù)發(fā)率為18%，95%CI=(0.16，0.21)%。第2個(gè)品種是2012年9月12日FDA 批準(zhǔn)上市法國(guó)Sanofi-aventis制藥集團(tuán)公司研制特立氟胺(teriflunomide)，片劑的商品名Aubagio?，2018年國(guó)內(nèi)有多家制藥企業(yè)引進(jìn)仿制，每天1次，口服特立氟胺7或14 mg，分別降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)31.2%和31.5%，減少M(fèi)S患者病情持續(xù)惡化的比例為21.7%和20.2%。此外，兩個(gè)劑量組特立氟胺均能顯著改善MS患者的腦部病變，與安慰藥組比較，特立氟胺2個(gè)劑量組年復(fù)發(fā)率均為37%，特立氟胺降低MS患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率分別為31.2%和31.5%；殘疾進(jìn)展比例分別為21.7%和20.2%。第3個(gè)品種是瑞士諾華公司研制西尼莫德(siponimod)，F(xiàn)DA于2019 年3月26日批準(zhǔn)上市，歐洲藥物管理局(EMA)于2020年1月13日批準(zhǔn)上市，片劑商品名為Mayzent?。在為期24個(gè)月試驗(yàn)，每天分別服西尼莫德2.0或10 mg，年復(fù)發(fā)率為0.20%，95%CI=(0.10，0.38)%和0.22%，95%CI=(0.12，0.40)%；在長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月治療中，MS的病變活性低。MRI結(jié)果顯示，2和10 mg劑量組均具有持續(xù)的療效。由瑞士Actelion生物制藥公司研制ponesimod，暫譯名為龐西莫德，亦譯為珀奈莫德、泊沙莫德和泊尼莫得等。英文化學(xué)名為(2Z，5Z)-5-[3-chloro-4-[(2R)-2，3-dihydroxypropoxy]benzylidene]-3-(2-methylphenyl)-2-(propylimino)-1，3-thiazolidin-4-one。中文化學(xué)名(2Z，5Z)- 5-[3-氯-4-[(2R)- 2，3-二羥基丙氧基]亞芐基-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亞氨基) )-1，3-噻唑烷-4-酮。代號(hào)為ACT128800。2017年1月，強(qiáng)生公司以300億美元，將Actelion公司的龐西莫德及多個(gè)正在研究候選品種納入強(qiáng)生公司的全資子公司，并責(zé)成其控股的楊森制藥公司全力開(kāi)發(fā)龐西莫德；2019年9月楊森公司在瑞士召開(kāi)歐洲MS治療與研究委員會(huì)第35屆會(huì)議上公布新型口服選擇性S1P1受體調(diào)節(jié)藥龐西莫德的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。該研究在RMS成人患者中開(kāi)展，將龐西莫德與法國(guó)賽諾菲制藥公司治療MS新藥特立氟胺進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)比試驗(yàn)。龐西莫德在臨床主要觀察指標(biāo)或次要指標(biāo)均取得優(yōu)異的療效。2020年3月22日楊森公司向美國(guó)FDA遞交新藥上市申請(qǐng)(NDA)。2020年3月4日楊森公司向EMA提交申請(qǐng)營(yíng)銷授權(quán)應(yīng)用(MAA)，以尋求批準(zhǔn)用于治療成人RMS。2021年3月18日FDA批準(zhǔn)龐西莫德片劑上市，商品名為Ponvory?，用于治療成人RMS。經(jīng)龐西莫德片治療的成人RMS患者，年復(fù)發(fā)率比特立氟胺治療組降低近1/3，龐西莫德片成為第一個(gè)，也是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的針對(duì)現(xiàn)有口服S1P受體抑制藥的疾病修飾療法(disease modifying therapy，DMT)新藥。EMA屬下的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)也發(fā)布一份積極審查意見(jiàn)，建議EMA盡快批準(zhǔn)龐西莫德片。2021年5 月 24 日批準(zhǔn)在歐盟所有27 個(gè)成員國(guó)和3個(gè)歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家：挪威、冰島和列支敦士登可臨床使用龐西莫德治療成人RMS[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 分別給雄性小鼠喂飼龐西莫德0，50，150或400 mg·kg-1·d-1或給雌性小鼠喂飼龐西莫德30，100或300 mg·kg-1·d-1，為期2年，雄、雌小鼠在所有含藥的劑量組均產(chǎn)生血管肉瘤，最高劑量組雄、雌小鼠都產(chǎn)生血管瘤及血管肉瘤。給雄小鼠喂飼最低劑量龐西莫德50 mg·kg-1·d-1時(shí)，血漿藥物接觸量，即血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)約為人用推薦劑量(recommended dose for human use，RHD)20 mg的5倍。分別給雄大鼠喂飼龐西莫德0，3，10或30 mg·kg-1·d-1，或給雌性大鼠喂飼龐西莫德0，10，30或100 mg·kg-1·d-1，為期2年，不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的增加。雄大鼠接觸龐西莫德最大劑量30 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于RHD 20 mg的4倍。龐西莫德無(wú)基因毒性，體外Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)和和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)均為陰性[1，3-4]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 在隔離研究中，大鼠交配前、整個(gè)交配期，直至雌大鼠妊娠第6天，分別給雄、雌大鼠喂飼龐西莫德0，10，30或100 mg·kg-1·d-1，對(duì)大鼠生育能力無(wú)影響。血漿中龐西莫德的接觸量，按AUC估算，雄大鼠最高劑量組約為RHD 20 mg·d-1的20倍；雌大鼠約為RHD的30倍[1，3-4]。

1.3動(dòng)物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn) 對(duì)小鼠、大鼠和犬進(jìn)行龐西莫德口服毒性實(shí)驗(yàn)研究中，觀察到動(dòng)物肺體質(zhì)量和組織病理學(xué)改變(包括肺泡組織細(xì)胞增生、水腫)。短期給予大劑量龐西莫德，觀察到肺泡組織細(xì)胞增多、肺水腫、肺氣腫或透明質(zhì)病。停藥后，大鼠出現(xiàn)支氣管肺泡增生和犬肺泡組織細(xì)胞增多及透明質(zhì)病。長(zhǎng)期服藥后，療效往往不明顯或病變較輕。這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為是S1P1受體引起的血管通透性增加次要因素的調(diào)制作用。未觀察到損害作用的劑量濃度(no observed adverse effect level，NOAEL)。在對(duì)大鼠和犬為期4周口服龐西莫德毒性研究中，肺功能的影響與AUC相似，或低于預(yù)期的RHD[1，3-4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 龐西莫德是一種S1P1受體的調(diào)節(jié)藥，在淋巴細(xì)胞表面上表達(dá)，對(duì)S1P1受體具有高親和力，能阻斷淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)排出，減少外周血中淋巴細(xì)胞的數(shù)量。龐西莫德發(fā)揮治療MS的作用機(jī)制尚不清楚，可能涉及減少淋巴細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[1，3-4]。

2.2藥效學(xué)

2.2.2對(duì)心率與心律的影響 龐西莫德引起心率和房室傳導(dǎo)短暫降低，并呈劑量正相關(guān)性，應(yīng)延遲開(kāi)始治療。心率下降在龐西莫德劑量≥40 mg時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平(為推薦服2倍劑量，以維護(hù)心率的穩(wěn)定)。與安慰藥比較，在以下情況下，可能檢測(cè)到心律失常事件，如房室傳導(dǎo)阻滯有較高的發(fā)生率。龐西莫德這種作用在給藥的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，給藥后2～4 h達(dá)到最大值。心率一般會(huì)在用藥后4～5 h恢復(fù)到用藥前水平，第1天，重復(fù)給藥，心率下降減弱，表明有耐受性。阿托品可以逆轉(zhuǎn)由龐西莫德引起的心率下降。

2.2.3與β受體阻斷藥聯(lián)用的影響 在專項(xiàng)藥效學(xué)安全性研究中，龐西莫德與β受體阻斷藥普萘洛爾聯(lián)用有明顯的負(fù)變時(shí)效應(yīng)，普萘洛爾達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，加服龐西莫德，對(duì)心率有疊加效應(yīng)。

2.2.4心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)全程QT研究，每天分別服龐西莫德40和100 mg(推薦維持劑量的2倍和5倍)，直到穩(wěn)態(tài)，經(jīng)fridericia校正的QT間期(QTcF)延長(zhǎng)，90%CI雙側(cè)上限，最大均值40 mg 劑量組為11.8 ms，100 mg劑量組為16.2 ms。無(wú)1例受試者龐西莫德QTcF絕對(duì)值>480 ms或QTcF>90 ms。

2.2.5肺功能 經(jīng)龐西莫德治療的受試者，最大深吸氣后，第一秒呼出氣量的容積(FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)均比安慰藥組大，且與劑量呈正相關(guān)。這些影響在服短效β2激動(dòng)藥后可逆轉(zhuǎn)。

2.3藥動(dòng)學(xué) 口服龐西莫德1.0～75 mg，其血藥峰濃度(Cmax)和AUC增加與劑量接近正相關(guān)。血漿穩(wěn)態(tài)濃度約比單次服藥濃度增加2.0～2.6倍。口服龐西莫德固定的維持劑量，3 d后可得到穩(wěn)態(tài)。健康受試者口服龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)相似，MS患者在不同學(xué)科的研究有25%的差異[1，3-4]。

2.3.1吸收 達(dá)到Cmax的時(shí)間(tmax)為服藥后2～4 h。龐西莫德10 mg劑量絕對(duì)口服生物利用度為84%。食物對(duì)龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床相關(guān)意義的影響，是否在進(jìn)食時(shí)服藥均可。

2.3.2分布 健康受試者靜脈給藥后，龐西莫德的穩(wěn)態(tài)分布容積為160 L。龐西莫德與血漿蛋白有高度結(jié)合(>99%)，全血的血漿主要分布于血漿中(78.5%)。動(dòng)物研究表明，龐西莫德很容易穿越血-腦屏障。

2.3.3代謝 龐西莫德達(dá)到推薦劑量的濃度，在人體排泄前已被廣泛代謝，盡管成分沒(méi)改變，血漿中主要循環(huán)成分已在人血漿中鑒定出兩種非活性循環(huán)代謝物，M13和M12，分別約占藥物相關(guān)接觸總量的20%和6%。兩種代謝產(chǎn)物均對(duì)S1P受體無(wú)活性。人肝制劑的實(shí)驗(yàn)表明，龐西莫德可以代謝為M13主要通過(guò)非細(xì)胞色素P450(CYP)酶的組合發(fā)生代謝活動(dòng)。多個(gè)CYP(CYP2J2，CYP3A4，CYP3A5，CYP4F3A和CYP4F12)和非CYP酶催化將龐西莫德氧化為M12。龐西莫德也直接受到葡萄糖醛酸化，主要是UGT1A1和UGT2B7。

2.3.4排泄 單次靜脈注射龐西莫德后，總清除率為3.8 L·h-1?？诜o藥后，消除半衰期(t1/2)約33 h。單次口服14C-龐西莫德后，從大便回收放射性劑量57%～80%，其中16%為原形藥；從尿液回收10%～18%放射性劑量，無(wú)原形藥。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①年齡在17～65歲，對(duì)龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，≥65歲老年患者對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚。性別和種族對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響無(wú)臨床意義。②腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量：成年中度腎損傷患者肌酐清除率(CrCl)Cockroft-Gault估計(jì)值CrCl=30～59 mL·min-1和重度腎損傷患者CrCl<30 mL·min-1，與正常腎功能患者比較，龐西莫德Cmax和AUC無(wú)明顯變化。正在透析的患者對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)的影響尚不清楚。因龐西莫德血漿蛋白結(jié)合率>99%，不需要透析，預(yù)計(jì)會(huì)改變龐西莫德總濃度和未結(jié)合的濃度，故不需要調(diào)整劑量。③肝損傷患者為輕度、中度或嚴(yán)重肝損傷成人患者(Child-Pugh分別為A級(jí)、B級(jí)和C級(jí))對(duì)龐西莫德的Cmax無(wú)影響，但龐西莫德的AUC0 -∞與健康受試者比較，分別增加1.3，2.0和3.1倍。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開(kāi)發(fā)公司計(jì)劃對(duì)龐西莫德片開(kāi)展14批臨床試驗(yàn)，用于驗(yàn)證治療MS、牛皮癬和抗移植物抗排異等適應(yīng)證的療效，納入3584例受試者，其中，Ⅰ期臨床6批227例；Ⅱ期臨床5批1211例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批2146例。用于驗(yàn)證治療MS的臨床試驗(yàn)，有11批次，納入3191例受試者，其中Ⅰ期臨床6批227例；Ⅱ期臨床2批818例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批2146例。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)龐西莫德片上市之際，所有臨床試驗(yàn)接近全部完成，少數(shù)批次試驗(yàn)正處于數(shù)據(jù)處理階段，開(kāi)發(fā)公司也在期刊上公開(kāi)發(fā)表一份Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[1，4-5]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①開(kāi)始任何研究授權(quán)程序前，必須簽署知情同意書。②年齡在18～55歲男、女受試者，確診符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)2010修訂版，受試者有復(fù)發(fā)性發(fā)作，即RRMS和SPMS，必須患有活動(dòng)性疾病，其通過(guò)隨機(jī)分組前12個(gè)月內(nèi) MS發(fā)作≥1次，或在隨機(jī)分組前24個(gè)月內(nèi)有≥2次MS發(fā)作的證據(jù)。③在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)，通過(guò)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)對(duì)大腦釓離子(Gd+)增強(qiáng)病變進(jìn)行檢查。④入選受試者必須是非臥床的。殘疾狀況評(píng)分量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分≥5.5，并且未經(jīng)治療或曾接受過(guò)MS疾病改良療法治療。⑤有生育能力的婦女接受治療前尿液檢測(cè)妊娠試驗(yàn)必須是陰性，并同意進(jìn)行為期4周的尿液妊娠試驗(yàn)，且必須一直使用可靠的避孕方法。參加研究的有生育男性功能的受試者必須同意使用安全套。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)首次服藥前有以下任何心血管疾?。孩凫o息心率(HR)<50次·min-1；②存在二級(jí)或三級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或QTcF間隔女患者>470 ms，男患者>450 ms。(2)試驗(yàn)核心研究(experimental core research，ECR)第14次隨訪時(shí)，中央實(shí)驗(yàn)室提出以下任何警報(bào)，已重復(fù)測(cè)試中確認(rèn)為警報(bào)，或在試驗(yàn)核心研究完成前未重復(fù)進(jìn)行：①淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.2×109·L-1；②中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109·L-1；③血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1；④肌酐清除率<30 mL·min-1。(3)在核心研究第14次隨訪時(shí)，與研究基線比較，F(xiàn)EV1和(或)FVC降低>30%。(4)具有臨床意義的持續(xù)性呼吸道不良事件(如呼吸困難)，在擴(kuò)展研究中首次給藥前未緩解。(5)在核心研究首日的篩查與延伸研究的首日之間的任何時(shí)間出現(xiàn)黃斑水腫。(6)在核心研究的第14次隨訪或第108周試驗(yàn)研究完成或擴(kuò)展研究的首日，存在以下情況：研究者認(rèn)為，①CNS的可疑機(jī)會(huì)性感染或任何其他感染，有礙于藥物重新開(kāi)始研究的行為；②有史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)或中毒性表皮壞死溶解或嗜酸粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物過(guò)敏性反應(yīng)。(7)妊娠婦女或哺乳期婦女及治療期間患者男性伴侶渴望生育孩子。(8)曾服用過(guò)任何MS疾病改良療法進(jìn)行治療。(9)研究者認(rèn)為，有任何其他與臨床相關(guān)的醫(yī)學(xué)或外科疾病會(huì)使受試者處于危險(xiǎn)狀態(tài)或受試者不太可能遵守?cái)U(kuò)展研究方案。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 年度確診復(fù)發(fā)率(annual recurrence rate，ARR)，時(shí)限為從核心研究(入組)的第1天到擴(kuò)展研究的治療結(jié)束，即長(zhǎng)達(dá)354周。ARR的定義為每科目年確認(rèn)的復(fù)發(fā)次數(shù)。復(fù)發(fā)的定義為新的、惡化的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在先前復(fù)發(fā)發(fā)生后至少 30 d出現(xiàn)，持續(xù)至少24 h，在無(wú)發(fā)燒或感染的情況下發(fā)生，并伴有記錄的增加EDSS評(píng)分或其功能系統(tǒng)評(píng)分來(lái)自先前的臨床評(píng)估。從基線起，擴(kuò)展EDSS得分或1～3個(gè)功能系統(tǒng)至少增加0.5分，不包括腸、膀胱、腦、精神和小腿。EDSS和FS評(píng)分基于神經(jīng)系統(tǒng)檢查，評(píng)估其在MS中的損害。在8個(gè)系統(tǒng)中，有7個(gè)是序數(shù)臨床評(píng)分量表，范圍從0～5或6，以及較高的量表指示總體功能受損，評(píng)估視覺(jué)、腦干、錐體、小腦、感覺(jué)、腸/膀胱和腦功能。通過(guò)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)評(píng)分進(jìn)行匯總，結(jié)合有關(guān)步態(tài)和輔助使用的觀察結(jié)果和信息，對(duì)EDSS進(jìn)行評(píng)分。EDSS是序貫臨床評(píng)分量表，范圍0～10(MS死亡)

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①通過(guò)疲勞癥狀和影響問(wèn)卷調(diào)查的癥狀域-復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(fatigue symptoms and impact questionnaire -relapsing multiple sclerosis，F(xiàn)SIQ-RMS)的癥狀域來(lái)衡量，與疲勞相關(guān)的癥狀從基線到108周的變化，時(shí)限為從基線到第108周，治療結(jié)束(end-of-treatment，EOT)。FSIQ-RMS是Actelion開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)20項(xiàng)患者報(bào)告結(jié)果(patient-reported outcome，PRO)度量，用于評(píng)估疲勞相關(guān)癥狀以及這些癥狀對(duì)RMS患者的生活的影響。②從基線到第108周合并的獨(dú)特活動(dòng)性病變(combined unique active lesions，CUAL)的累積數(shù)量，時(shí)限為從基線至第108周EOT，CUAL定義為通過(guò)MRI測(cè)量的新的釓增強(qiáng)(Gd+)T1病變脈沖或新的或擴(kuò)大的T2病變(無(wú)重復(fù)計(jì)數(shù)的病變)。③從基線到第108周+30 d研究結(jié)束(end of study，EOS)達(dá)到確認(rèn)的殘疾累積率(confirmed disability accumulation，CDA)的時(shí)間。時(shí)限為從基線到第108周+30 d(EOS)，相對(duì)于研究方案中定義的基線時(shí)EDSS評(píng)分，為期12周的CDA定義是相對(duì)于擴(kuò)展的EDSS評(píng)分而言，擴(kuò)展EDSS評(píng)分有所提高。EDSS得分基于神經(jīng)科醫(yī)生的檢查，范圍為0～10，增量為0.5單位。EDSS可以量化殘疾并監(jiān)控隨時(shí)間推移殘疾水平的變化。④從基線到EOS達(dá)到24周CDA的時(shí)間，時(shí)限為從基線到第108周+30 d(EOS)，24周CDA的定義為相對(duì)于研究方案中定義的基線時(shí)EDSS評(píng)分，擴(kuò)展EDSS評(píng)分的增加。EDSS得分基于神經(jīng)科醫(yī)生的檢查，范圍為0～10，增量為0.5單位。EDSS可量化殘疾并監(jiān)控隨時(shí)間推移殘疾水平的變化。

3.2臨床試驗(yàn) 代號(hào)Optimum，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02425644，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、平行組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)RMS患者與陽(yáng)性對(duì)照藥特氟米特比較疾病控制優(yōu)勢(shì)的研究。招募受試者1468例，經(jīng)篩查，入選1133例，其擴(kuò)展EDSS在基線時(shí)得分為0～5.5分，至少經(jīng)歷過(guò)前1年內(nèi)復(fù)發(fā)1次，或前2年內(nèi)復(fù)發(fā)2次，或至少?gòu)?fù)發(fā)1次。在前6個(gè)月或之前6個(gè)月腦MRI上發(fā)現(xiàn)釓離子增強(qiáng)病變基線。排除原發(fā)性進(jìn)行性MS患者。入選1133例受試者按1：1隨機(jī)分為兩組，A組(n=567)口服龐西莫德片20 mg，qd；B組(n=566)口服特氟米特14 mg，qd，共治療108周。受試者按照方案完成研究[1，4-5]。

3.2.1受試者人口學(xué)與疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=567)，B組(n=566)，依次順序列舉如下：女性為363例(64.0%)和372例(65.7%)；年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)為(36.7±8.74)歲和(36.8±8.74)歲；基線擴(kuò)展EDSS評(píng)分>3.5分為94例(16.6%)和95例(16.8%)。2年前接受隨機(jī)疾病修飾治療為213例(37.6%)和211例(37.3%)；前2年根據(jù)基線擴(kuò)大EDSS得分隨機(jī)接受疾病修飾治療評(píng)分為(2.57±1.17)分和(2.56±1.23)分；研究1年前發(fā)生復(fù)發(fā)受試者為(1.2±0.61)例和(1.3±0.65)例。MS復(fù)發(fā)緩解亞型為552例(97.4%)和552例(97.5%)；繼發(fā)進(jìn)展型為15例(2.6%)和14例(2.5%)?；€疲乏癥狀評(píng)分為(31.9±20.4)分和(32.8±19.1)分。基線釓離子增強(qiáng)存在T1病變?yōu)?26例(39.9%)和256例(45.4%)；T2加權(quán)病灶體積分別為(8 301.4±10 346.28) mm3和(9 489.2±11 265.42) mm3。高活性病變?yōu)?02例(35.6%)和200例(35.3%)。

3.2.2主要觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=567)，B組(n=566)，年度主要療效終點(diǎn)是根據(jù)從隨機(jī)化到EOS或EOT加隨訪時(shí)間，確認(rèn)每例患者每年復(fù)發(fā)次數(shù)的ARR。EDSS分?jǐn)?shù)由獨(dú)立、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和認(rèn)證的評(píng)估員使用標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)狀態(tài)的EDSS測(cè)試進(jìn)行評(píng)估確診復(fù)發(fā)率。ARR：A組242例(42.7%)，B組344例(60.8%)，A組與B組比較，使ARR降低30.5%(A組平均 ARR減少0.202，B組均值減少0.290；相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為0.695，99%CI=(0.536，0.902)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)增強(qiáng)病變存在進(jìn)行調(diào)整的敏感性分析，顯示一致的結(jié)果。

3.2.3次要觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) ①FSIQ-RMS，可評(píng)價(jià)例數(shù)：A組(n=449)，B組(n=458)，各組于每周癥狀評(píng)分，從基線到第108周的變化較低(評(píng)分越高表示疲勞度更大)。用最小二乘法計(jì)算均值，A組為-0.01，95%CI=(-1.60，1.58)，B組為3.56，95%CI=(1.96，5.16)，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=-3.57，95%CI=(-5.83，-1.32)，P=0.002。②平均累積組合唯一活躍病灶(mean cumulative combined unique active lesions，MC-CUAL)，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=539)，B組(n=536)，A組為1.405，95%CI=(1.215，1.624)，B組為3.164，95%CI=(0.316，0.540)，HR=0.444，95%CI=(0.36，0.54)，P<0.001。③前12周CDA，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=567)，B組(n=566)，A組為57例(10.1%)，B組為70例(12.4%)，HR=0.83，95%CI=(0.58，1.18)，P=0.29。

3.2.4其他探索性觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) ①患者第一個(gè)24周確診傷殘累積病例數(shù)，可評(píng)價(jià)受試者：A組(n=567)，B組(n=566)。A組為46例(8.1%)，B組為56例(9.9%)，HR=0.84，95%CI=(0.57，1.24)，P=0.37。②釓增強(qiáng)掃描T1腦高信號(hào)病變累計(jì)病例數(shù)均值，可評(píng)價(jià)的受試者：A組(n=540)，B組(n=538)。A組為0.18，95%CI=(0.141，0.224)，B組為0.43，95%CI(0.351，0.525)，HR=0.42，95%CI=(0.31，0.56)，P<0.001。③用LS計(jì)算腦體積變化均值，可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=436)，B組(n=434)，A組為-0.91，95%CI=(-1.03，-0.79)，B組為-1.25，95%CI=(-1.36，-1.13)，HR=0.34，95%CI=(0.17，0.50)，P<0.001。④評(píng)估無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)確診疾病惡化及無(wú)新的或擴(kuò)大的MRI病變等NEDA-3評(píng)分均值，可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=564)，B組(n=558)，A組為25.0，95%CI=(21.4，29.0)，B組為16.4，95%CI=(13.5，19.8)，HR=1.70，95%CI=(1.27，2.28)，P<0.001。⑤評(píng)估無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)、復(fù)發(fā)、MRI病變、腦萎縮和殘疾進(jìn)展等4個(gè)不同標(biāo)準(zhǔn)的(NEDA-4)評(píng)分均值，可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=526)，B組(n=532)，A組為11.4，95%CI=(8.7，14.6)，B組為6.5，95%CI=(4.7，9.0)，HR=1.85，95%CI=(1.24，2.76)，P=0.003。

4 不良反應(yīng)概況

開(kāi)發(fā)公司僅公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)代號(hào)Optimum、臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02425644的多中心、隨機(jī)雙盲、平行組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)RMS患者與陽(yáng)性對(duì)照藥特立氟胺比較疾病控制優(yōu)勢(shì)的研究。所出現(xiàn)的不良事件列舉如下[1，4-5]。

可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=565)，B組(n=566)。①治療中出現(xiàn)的不良事件(treatment emergent adverse events，TEAEs)分別為502例(88.8%)和499例(88.2%)；按系統(tǒng)器官類條款任何一組≥1 TEAEs使治療中斷為49例(8.7%)和34例(6.0%)。②調(diào)查發(fā)現(xiàn)的不良事件：分別為12例(2.1%)和10例(1.8%)；呼吸、胸腔和縱膈障礙為7例(1.2%)和不適用(not applicable，NA)；眼疾為5例(0.9%)和NA；胃腸道疾病為4例(0.7%)和4例(0.7%)；血液與淋巴系統(tǒng)疾病為3例(0.5%)和2例(0.4%)；一般疾病和服藥場(chǎng)所條件不適為3例(0.5%)和2例(0.4%)；肝膽疾病為3例(0.5%)和2例(0.4%)；不適應(yīng)妊娠期、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期條件為3例(0.5%)和3例(0.5%)；血管疾病為3例(0.5%)和NA；神經(jīng)系統(tǒng)疾病為2例(0.4%)和4例(0.7%)；不適應(yīng)社會(huì)環(huán)境為2例(0.4%)和1例(0.2%)；心臟疾病為1例(0.2%)和2例(0.4%)；皮膚和皮下組織功能障礙為1例(0.2%)和2例(0.4%)。③特別關(guān)注的不良事件：肝膽疾病或肝功能試驗(yàn)結(jié)果異常治療結(jié)束后1 d為128例(22.7%)和69例(12.2%)；治療結(jié)束后第15天為145例(25.7%)和82例(14.5%)；≥1件嚴(yán)重不良事件為2例(0.4%)和4例(0.7%)；高血壓為57例(10.1%)和51例(9.0%)；肺部事件為45例(8.0%)和15例(2.7%)；對(duì)心率和心律影響而且第1天低血壓為12例(2.1%)和2例(0.4%)；皰疹為27例(4.8%)和27例(4.8%)；感染為9例(1.6%)和5例(0.9%)；癲發(fā)作為8例(1.4%)和1例(0.2%)；黃斑水腫為6例(1.1%)和1例(0.2%)；皮膚惡性狀態(tài)為5例(0.9%)和1例(0.2%)；非皮膚惡性狀態(tài)為1例(0.2%)和1例(0.2%)。④致命性不良事件為NA和2例(0.4%)；嚴(yán)重不良事件(n≥1)，按系統(tǒng)器官分組為49例(8.7%)和46例(8.1%)；神經(jīng)系統(tǒng)疾病為9例(1.6%)和6例(1.1%)；感染和侵襲為7例(1.2%)和4例(0.7%)；胃腸道疾病為6例(1.1%)和4例(0.7%)；腫瘤：良性的、惡性的和未指明的，包括囊腫和息肉為6例(1.1%)和3例(0.5%)；手術(shù)和醫(yī)療程序?yàn)?例(0.9%)和1例(0.2%)；受傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥為4例(0.7%)和7例(1.2%)；腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病為4例(0.7%)和1例(0.2%)；肌肉骨骼和結(jié)締組織組織疾病為3例(0.5%)和4例(0.7%)；生殖系統(tǒng)和乳腺疾病為3例(0.5%)和6例(1.1%)；肝膽疾病為2例(0.4%)和7例(1.2%)；呼吸、胸和縱膈疾病為2例(0.4%)和1例(0.2%)；血管疾病為2例(0.4%)和2例(0.4%)；血液和淋巴系統(tǒng)疾病為1例(0.2%)和1例(0.2%)；精神障礙為1例(0.2%)和2例(0.4%)；心臟疾病為0%和2例(0.4%)；代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙為0%和1例(0.2%)[1，4-5]。

5 適應(yīng)證

龐西莫德是一種S1P受體調(diào)節(jié)藥，適用于治療RMS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解性疾病和活動(dòng)性繼發(fā)性成人進(jìn)行性疾病[1，4-5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 龐西莫德只有速釋薄膜包衣片，有2，3，4，5，6，7，8，9，10和20 mg等10種規(guī)格[4-5]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1口服首劑龐西莫德片前的檢測(cè) ①全血計(jì)數(shù)(complete blood count，CBC)：獲取近期，即在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)或中斷先前MS治療后檢測(cè)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。②心臟評(píng)估：獲取心電圖(electrocardiogram，ECG)，確定先前是否存在傳導(dǎo)異常；對(duì)于有某些既往病史的患者，應(yīng)聽(tīng)取心臟病專家的建議，尋求首次劑量監(jiān)測(cè)。確定患者是否正在服用減緩心率或房室傳導(dǎo)(atrioventricular conduction，AVC)藥物。③肝功能檢查：獲取最近6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。④眼科評(píng)估：評(píng)估眼底，包括黃斑。⑤檢查服用影響免疫系統(tǒng)的藥物：目前或此前是否服用過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)有影響的藥物，若患者正在接受抗腫瘤、免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)療法，或曾經(jīng)使用過(guò)這些藥物，考慮可能有非預(yù)期口服龐西莫德片添加劑治療前的免疫抑制作用。⑥接種疫苗：開(kāi)始口服龐西莫德片前，應(yīng)檢測(cè)患者對(duì)水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的抗體；建議對(duì)抗體陰性，服用龐西莫德片治療者應(yīng)接種疫苗，若接種減毒活疫苗，至少在開(kāi)始服藥前1個(gè)月接種疫苗。

6.2.2開(kāi)始治療 患者開(kāi)始口服龐西莫德片，必須使用啟動(dòng)包，開(kāi)始龐西莫德片治療，為期14 d的劑量遞增服藥；第1～2天，每天1次，龐西莫德2 mg；第3～4天，每天1次，龐西莫德3 mg；第5～6天，每天1次，龐西莫德4 mg；第7天，每天1次，龐西莫德5 mg；第8天，每天1次，龐西莫德6 mg；第9天，每天1次，龐西莫德7 mg；第10天，每天1次，龐西莫德8 mg；第11天，每天1次，龐西莫德9 mg；第12～14天，每天1次，龐西莫德10 mg。第15天及以后，按龐西莫德維持劑量，20 mg，每天1次，繼續(xù)服藥。

6.2.3維持劑量 完成劑量遞增試驗(yàn)后，從第15天開(kāi)始，服維持劑量，龐西莫德20 mg，每天1次。藥片須整片吞服，是否與食物同服均可。

6.3有一定心臟病史患者口服首劑量的監(jiān)測(cè)條件 因患者給予龐西莫德開(kāi)始治療，會(huì)導(dǎo)致患者心率下降，首次劑量對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<55次·min-1)患者及每分鐘一級(jí)或二級(jí)MobitzI型房室傳導(dǎo)阻滯，或心肌病史患者，治療前6個(gè)月以上發(fā)生梗死或心力衰竭，且病情穩(wěn)定條件。建議監(jiān)護(hù)4 h[4-5]。

6.3.1首劑4 h的監(jiān)測(cè) 在資源需要適當(dāng)管理的情況下，服首劑龐西莫德片后，可監(jiān)測(cè)出患者是否有心動(dòng)過(guò)緩。首劑服藥后4 h監(jiān)測(cè)患者的癥狀、心動(dòng)過(guò)緩癥狀、每小時(shí)脈搏和血壓最低測(cè)量值。在給藥前和給藥后4 h是對(duì)這些患者進(jìn)行心電圖檢查的觀察期。

6.3.24 h監(jiān)控后的附加檢測(cè) 若4 h后出現(xiàn)以下任何異常情況，即使沒(méi)有癥狀，必須繼續(xù)監(jiān)測(cè)，直到異常情況消失：①給藥后4 h心率<45次·min-1；②給藥后4 h心率處于最低值，表明對(duì)心臟的最大藥效作用可能尚未發(fā)揮；③給藥后4 h心電圖顯示新發(fā)二度或更高房室傳導(dǎo)阻滯，如給藥后出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、緩慢心律失?；騻鲗?dǎo)相關(guān)癥狀，或給藥后4 h心電圖顯示新發(fā)二度或更高房室傳導(dǎo)阻滯或QTc間期比≤500 ms更大，必須開(kāi)始適當(dāng)處置，連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖，若無(wú)藥物治療，繼續(xù)監(jiān)測(cè)直至癥狀消失。如需藥物治療，繼續(xù)監(jiān)測(cè)過(guò)夜，并重復(fù)第2次給藥后4 h監(jiān)測(cè)。應(yīng)根據(jù)心臟病專家的建議，確定最適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和治療開(kāi)始時(shí)的策略，包括夜間監(jiān)測(cè)或考慮服用龐西莫德片；④患有心臟和腦血管疾病患者；⑤給藥前或4 h觀察期間，或QT間期延長(zhǎng)或同時(shí)服用延長(zhǎng)QT間期藥物治療的額外風(fēng)險(xiǎn)，有點(diǎn)扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速的危險(xiǎn)；⑥同時(shí)接受減慢心率或房室傳導(dǎo)的藥物治療。

6.4治療中斷后重新啟動(dòng)龐西莫德片治療 不建議在治療期間中斷服藥，尤其是錯(cuò)過(guò)<4次連續(xù)劑量；①在劑量遞增過(guò)程中錯(cuò)過(guò)服藥，恢復(fù)所錯(cuò)過(guò)的遞增劑量服藥，并在該劑量遞增日程時(shí)間表繼續(xù)往后日程進(jìn)行服藥；②維持劑量：恢復(fù)維持劑量繼續(xù)治療。如需要在劑量遞增方案第1天重新開(kāi)始治療，即新的起始包，必須對(duì)患者進(jìn)行完整的首劑監(jiān)測(cè)[4-5]。

7 禁忌證

禁止下列患者服用龐西莫德片治療：①在過(guò)去的6個(gè)月里，經(jīng)歷過(guò)心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，需要住院治療的失代償性心力衰竭，或Ⅲ或IV級(jí)心力衰竭。②有MobitzⅡ型二度、三度房室傳導(dǎo)阻滯，或病態(tài)竇房結(jié)綜合征，或竇房傳導(dǎo)阻滯，除非患者有安裝功能性起搏器[4-5]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1感染 龐西莫德是S1P受體調(diào)節(jié)藥。可使外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)性降至30%～40%，可能對(duì)病毒感染的敏感性增加，并增加與其他疾病和罕見(jiàn)相關(guān)致命性感染。臨床研究表明龐西莫德20 mg組(簡(jiǎn)稱A組)與特氟米特14 mg組(簡(jiǎn)稱B組)比較，兩組之間感染率有可比性，但嚴(yán)重或重度感染發(fā)生率分別為1.6%和0.9%。對(duì)于有活動(dòng)性感染的患者，應(yīng)推遲龐西莫德片治療，直至緩解[4-5]。

8.1.1皰疹病毒感染 在龐西莫德發(fā)展計(jì)劃中報(bào)告皰疹病毒感染病例；單皰病毒性腦炎、水痘-帶狀皰疹性腦膜炎在其他S1P受體調(diào)節(jié)藥也有報(bào)道，特別是未經(jīng)疫苗接種的受試者。

8.1.2隱球菌感染 出現(xiàn)致命性隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis，CM)和播散性隱球菌感染病例，在其他S1P受體調(diào)節(jié)藥曾有報(bào)道。醫(yī)生應(yīng)警惕臨床癥狀或跡象。若患者癥狀或體征與隱球菌感染一致，應(yīng)及時(shí)診斷和對(duì)癥治療，并暫停龐西莫德片治療，若診斷為CM，應(yīng)及時(shí)治療，痊愈后才能啟動(dòng)龐西莫德片治療。

8.1.3進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML) PML是一種病毒感染的機(jī)會(huì)性疾病，由詹姆斯敦峽谷病毒(Jamestown Canyon virus，JCV)感染引起的腦部疾病，只發(fā)生在免疫功能低下患者，會(huì)導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。典型癥狀為進(jìn)行性虛弱、身體一側(cè)或四肢笨拙、視覺(jué)障礙、思維改變、記憶和取向混亂和性格改變，進(jìn)展持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。患者服用S1P受體調(diào)節(jié)劑和其他多種藥物治療會(huì)出現(xiàn)PML硬化癥，治療與一些危險(xiǎn)因素有關(guān)，如患者免疫功能低下，使用免疫抑制劑進(jìn)行綜合治療。醫(yī)生應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的臨床癥狀或MRI發(fā)現(xiàn)暗示PML。若臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前，若懷疑PML，在排除PML前，應(yīng)暫停服龐西莫德片治療，PML被證實(shí)后，終止龐西莫德治療。

8.1.4抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法 抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法，包括皮質(zhì)類固醇，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用，有提高免疫系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)。

8.1.5免疫接種 若不能確認(rèn)罹患水痘病史或接種過(guò)疫苗，龐西莫德片開(kāi)始治療前應(yīng)檢測(cè)VZV抗體。患者抗體陰性，在治療前應(yīng)接種水痘疫苗，將龐西莫德片治療推遲4周，讓疫苗產(chǎn)生效果。目前尚無(wú)關(guān)于接種疫苗有效性和安全性的臨床數(shù)據(jù)。若在龐西莫德片治療期間接種疫苗，效果可能會(huì)降低。需要接種減毒活疫苗，應(yīng)在龐西莫德片開(kāi)始治療前至少1個(gè)月。避免在治療后1～2周內(nèi)接種減毒活疫苗。

8.2緩慢心律失常和房室傳導(dǎo)延遲 龐西莫德片開(kāi)始治療會(huì)導(dǎo)致心率短暫下降，房室傳導(dǎo)延遲，必須使用劑量遞增治療方案，才能達(dá)到龐西莫德維持劑量20 mg的研究。臨床試驗(yàn)研究不包括以下患者：①在基線心電圖上，靜息心率<50次·min-1；②篩查時(shí)觀察到Mobitz Ⅱ型二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或更高級(jí)別房室傳導(dǎo)阻滯；③心力衰竭(紐約心臟病協(xié)會(huì)Ⅲ-Ⅳ級(jí))或存在任何嚴(yán)重心臟??；④心臟傳導(dǎo)或心律失常(包括有癥狀的竇房傳導(dǎo)阻滯)心動(dòng)過(guò)緩、心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)、室性心律失常、心臟驟停)病史或篩查時(shí)觀察到的病情；⑤篩查時(shí)觀察到MobitzⅡ型二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或更高級(jí)別房室傳導(dǎo)阻滯；⑥篩查時(shí)QTcF間期女性>470 ms，而男性>450 ms；⑦有與心臟疾病相關(guān)的暈厥病史；⑧全身動(dòng)脈高血壓失控；⑨與心臟疾病相關(guān)的暈厥病史；⑩全身動(dòng)脈高血壓失控[4-5]。

8.2.1心率減慢 開(kāi)始龐西莫德片治療可能導(dǎo)致心率短暫下降。在研究1中，在治療開(kāi)始，心電圖竇性心動(dòng)過(guò)緩，A組發(fā)生率為5.8%，而B(niǎo)組為1.6%。在首次劑量遞增服藥后，心率通常在1 h內(nèi)開(kāi)始下降，并在2～4 h內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)。心率通常給藥后4～5 h后恢復(fù)到基線水平。第1天的心率平均下降6次·min-1。給藥后第1天進(jìn)行劑量遞增，心率下降較不明顯。在研究1中，所有心動(dòng)過(guò)緩患者在未經(jīng)干預(yù)的情況下均得到緩解，并未發(fā)生要求停服龐西莫德片。第1天，3例患者接受龐西莫德片治療，給藥后心率≤40次·min-1；這3例患者都有基線心率<55次·min-1。

8.2.2房室傳導(dǎo)延遲 開(kāi)始龐西莫德片治療與短暫性房室傳導(dǎo)延緩有關(guān)，并與劑量遞增期間的心率下降相似模式延遲。在研究1，A組房室傳導(dǎo)延遲表現(xiàn)為一級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯，延長(zhǎng)心電圖PR間期的發(fā)生率為3.4%，而B(niǎo)組為1.2%。傳導(dǎo)異常通常是短暫的，無(wú)癥狀，24 h內(nèi)解決，在研究中，曾對(duì)二級(jí)和三級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯進(jìn)行研究，接受龐西莫德片治療的患者未出現(xiàn)過(guò)，患者若需要接受治療，可尋求心臟病專家的建議：①Q(mào)T明顯延長(zhǎng)>500 ms；②對(duì)心房撲動(dòng)/顫動(dòng)或心律失?；颊邞?yīng)服用Ⅰa類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療；③患有不穩(wěn)定型缺血性心臟病，心臟失代償性心力衰竭發(fā)生率超過(guò)治療開(kāi)始前6個(gè)月，有心臟驟停史，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)發(fā)生在治療開(kāi)始前6個(gè)月以上的腦血管疾病或未控制高血壓；④有MobitzⅡ型≥二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯史，患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房心傳導(dǎo)阻滯者。

8.2.3啟動(dòng)治療的建議 ①所有患者均應(yīng)獲得心電圖，以確定目前是否存在傳導(dǎo)異常；②建議采用劑量梯度遞增法開(kāi)始治療，以降低心臟效應(yīng)；③患者有竇性心動(dòng)過(guò)緩，一級(jí)或二級(jí)(Mobitz I型)房室傳導(dǎo)阻滯，或術(shù)前>6個(gè)月有心肌梗死或心力衰竭病史，開(kāi)始治療時(shí)，建議服首次劑量進(jìn)行監(jiān)測(cè)；④有心搏、腦血管病史患者不推薦使用龐西莫德片治療下列疾病：TIA、治療開(kāi)始前>6個(gè)月發(fā)生卒中，因明顯心動(dòng)過(guò)緩，高血壓或嚴(yán)重未經(jīng)治療的睡眠呼吸暫停。此類患者可能耐受性差，若考慮治療，在開(kāi)始治療前，應(yīng)尋求心臟病學(xué)家意見(jiàn)，確定最有效的適當(dāng)監(jiān)測(cè)策略；⑤有反復(fù)暈厥或癥狀性暈厥病史患者服用龐西莫德片，應(yīng)對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩的總體獲益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。從治療有效性考慮，治療前應(yīng)咨詢心臟病專家意見(jiàn)，確定最合適的監(jiān)控：⑥對(duì)同時(shí)服治療藥物的患者，如降低心率的β受體阻斷藥、非二氫吡啶鈣通道阻滯藥地爾硫和維拉帕米和地高辛等同時(shí)與龐西莫德片服用，可能與發(fā)生嚴(yán)重的疾病有關(guān)，會(huì)引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。在開(kāi)始治療前應(yīng)尋求心臟病專家建議，確定最適宜的監(jiān)測(cè)方法；⑦患者接受穩(wěn)定劑量β受體阻斷藥，若靜息心率>55次·min-1，允許加服龐西莫德片，如靜息心率≤55次·min-1，應(yīng)暫停β受體阻斷藥治療直至基線心率>55次·min-1，可恢復(fù)龐西莫德片加服β受體阻斷藥治療；⑧患者在服龐西莫德片治療期間，加服其他降低心率藥物，對(duì)心率有潛在的附加效應(yīng)，應(yīng)咨詢心血管疾病專家的意見(jiàn)。

8.2.4治療開(kāi)始或維持治療期間遺漏劑量 若在治療開(kāi)始或維持期間連續(xù)錯(cuò)過(guò)≥4次每日治療劑量，重新開(kāi)始第1天的梯度遞增劑量(用新的啟動(dòng)包)，并遵循第一劑量監(jiān)測(cè)建議。

8.3影響呼吸 在研究1中，患者FEV1減少與劑量呈正相關(guān)，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)減少多數(shù)發(fā)生在治療開(kāi)始后第1個(gè)月。A組治療2年，預(yù)測(cè)FEV1減少8.3%，有7例患者因?yàn)榉尾坎涣挤磻?yīng)而停藥。而B(niǎo)組為4.4%。因信息不足，無(wú)法確定停藥后FEV1或FVC下降的可逆性。龐西莫德對(duì)患有肺纖維化、哮喘和慢性阻塞性肺疾病等嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病有影響。若有臨床指征，應(yīng)在治療期間進(jìn)行處置[4-5]。

8.4肝損傷 患者經(jīng)龐西莫德片治療可能發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床研究1，A組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥5倍正常上限(ULN)為4.6%，B組為2.5%；ALT升高≥3倍ULN兩組分別為17.3%和8.3%。所有ALT升高與服藥時(shí)間呈正相關(guān)。ALT升高3倍的中位時(shí)間為3個(gè)月，2～4周內(nèi)恢復(fù)至

8.5血壓升高 A組收縮壓均值升高2.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓升高2.8 mmHg；B組分別升高2.8和31 mmHg。血壓升高約治療后1個(gè)月出現(xiàn)，繼續(xù)治療，兩組報(bào)告高血壓不良反應(yīng)分別為10.1%和9.0%。1例患者報(bào)告出現(xiàn)高血壓危象。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)高血壓性心臟病[4-5]。

8.6皮膚惡性腫瘤 臨床研究曾報(bào)道S1P受體調(diào)節(jié)藥，包括龐西莫德片會(huì)出現(xiàn)基底細(xì)胞癌和其他皮膚惡性腫瘤的病例。基底細(xì)胞癌的發(fā)生率，A組為0.4%，B組為0.2%；其他皮膚惡性腫瘤，包括黑色素瘤和鱗狀細(xì)胞癌，用其他S1P調(diào)節(jié)劑治療也有報(bào)道。建議患者定期進(jìn)行皮膚檢查，尤其是有皮膚病危險(xiǎn)因素的皮膚癌患者。若發(fā)現(xiàn)可疑皮損，應(yīng)及時(shí)評(píng)估。應(yīng)限制暴露在陽(yáng)光和紫外線下，需穿著防護(hù)服，用高防護(hù)系數(shù)的防曬霜。接受龐西莫德片治療的患者不建議用UV-B輻射或光化學(xué)療法，將增加患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

8.7黃斑水腫 S1P受體調(diào)節(jié)劑，包括龐西莫德，會(huì)增加黃斑水腫的發(fā)病率。臨床研究表明，A組出現(xiàn)黃斑水腫為1.1%，B組為0%。在開(kāi)始治療之前，所有患者都應(yīng)對(duì)包括黃斑的眼底進(jìn)行眼科檢查，若患者在治療期間報(bào)告視力有任何變化，可隨時(shí)再次進(jìn)行檢查和處置。有葡萄膜炎或糖尿病史的患者，曾罹患黃斑水腫，S1P受體調(diào)節(jié)劑治療期間的黃斑水腫的發(fā)病率增加，應(yīng)定期隨訪，檢查眼底。

8.8后側(cè)可逆腦病綜合征(posterior reversible ence-phalopathy syndrome，PRES) PRES的病例較少見(jiàn)。接受S1P受體調(diào)節(jié)劑治療的患者尚未發(fā)現(xiàn)這樣的病例。A組經(jīng)治療的患者若出現(xiàn)任何意想不到的神經(jīng)或精神癥狀/體征，如認(rèn)知缺陷，行為改變，皮質(zhì)視覺(jué)障礙或其他神經(jīng)皮質(zhì)癥狀/體征，應(yīng)及時(shí)診治。PRES的癥狀通常是可逆的，但可能演變?yōu)槿毖灾酗L(fēng)或腦卒中出血。延誤診斷和治療可能導(dǎo)致永久性的神經(jīng)后遺癥。如懷疑是PRES，應(yīng)停止給予龐西莫德片[4-5]。

8.9此前免疫抑制藥治療的非預(yù)期遺留免疫抑制作用 用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法當(dāng)從具有長(zhǎng)期免疫效果的藥物轉(zhuǎn)換時(shí)，必須考慮這些藥物的半衰期和作用方式，避免對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生意外的附加效應(yīng)，最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)性疾病重新激活時(shí)，啟動(dòng)龐西莫德片治療。不建議在用阿來(lái)單抗治療后開(kāi)始用龐西莫德片治療[4-5]。

8.10停止龐西莫德片用藥后使殘疾嚴(yán)重性增加 嚴(yán)重惡化疾病，包括疾病反彈，很少報(bào)道停服S1P受體調(diào)節(jié)藥后疾病嚴(yán)重惡化的可能性。應(yīng)在停服龐西莫德片治療后考慮觀察患者在停藥后殘疾嚴(yán)重性增加，并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熖幹谩?/p>

8.11停止龐西莫德片用藥后對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 停服龐西莫德片后，血液中還滯留長(zhǎng)達(dá)約1周。在此期間內(nèi)開(kāi)始其他療法，將導(dǎo)致伴隨接觸龐西莫德效應(yīng)。90%患者在停藥后1周內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，模型研究顯示，龐西莫德剩余藥效學(xué)效應(yīng)，如降低外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，可能持續(xù)存在于末次給藥后1～2周。此期間服用免疫抑制藥，可能導(dǎo)致對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生附加效應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎等待在末次停止服龐西莫德1～2周后再更換新治療方案[4-5]。

8.12胎兒風(fēng)險(xiǎn)與妊娠婦女用藥 目前尚無(wú)關(guān)于妊娠婦女口服龐西莫德片的充分及良好對(duì)照研究數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，妊娠期間喂飼龐西莫德對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生不良影響，包括胚胎死亡率升高和胎兒畸形毒性。孕大鼠和孕兔在胚胎發(fā)育期，接觸龐西莫德，對(duì)內(nèi)臟和骨骼畸形發(fā)生很大影響。孕大鼠在器官形成期，喂飼龐西莫德0，1，10或40 mg·kg-1·d-1，除最小劑量組外，其余劑量組均觀察到器官缺陷，主要累及胎兒，增加畸形發(fā)育，四肢并指、直腸和心血管系統(tǒng)，包括室間隔，胚胎和胎鼠死亡率高。未觀察到母體毒性，表明對(duì)胎鼠的選擇性作用。無(wú)毒劑量為1 mg·kg-1·d-1，血漿接觸量(AUC)對(duì)大鼠胚胎-胎鼠發(fā)育的不良影響低于RHD20 mg·d-1[4-5]。

8.13哺乳期婦女用藥 尚無(wú)關(guān)于母乳汁中是否存在龐西莫德，也無(wú)關(guān)于龐西莫德對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或藥物對(duì)分泌乳汁的影響數(shù)據(jù)。給哺乳期雌大鼠喂飼龐西莫德，其子代血漿可檢測(cè)到龐西莫德，提示龐西莫德可排泄入乳汁中。哺乳期婦女在服龐西莫德片治療期間是否母乳喂養(yǎng)嬰兒應(yīng)權(quán)衡對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的好處，母親臨床治療需求及母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不利影響或龐西莫德潛在的不良反應(yīng)[4-5]。

8.14有生殖潛力的男女伴侶用藥 開(kāi)始給予龐西莫德片治療前，女性應(yīng)咨詢了解該藥對(duì)胎兒可能有嚴(yán)重危害及在懷孕期間采取有效避孕措施必要性；用龐西莫德片治療后，需要在停服末次劑量約1周后，使體內(nèi)清除殘留的龐西莫德，對(duì)患者體內(nèi)潛在的胎兒危險(xiǎn)性可能持續(xù)存在，在此期間，女性及其男性伴侶需采取有效的避孕措施[4-5]。

8.15兒童患者用藥 對(duì)兒童用藥其安全性和有效性尚未確定。幼齡動(dòng)物毒性研究表明，對(duì)出生后第2～91天幼大鼠喂飼龐西莫德0，1，10，30或100 mg·kg-1·d-1，測(cè)試兩個(gè)最在劑量，觀察到肺組織病理學(xué)改變，肺泡組織細(xì)胞增生和(或)水腫，并減少免疫功能的T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)。體質(zhì)量增加和(或)長(zhǎng)骨長(zhǎng)度生長(zhǎng)速度緩慢，但測(cè)試低于2個(gè)最大劑量組，觀察到神經(jīng)行為損傷，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，經(jīng)為期4周恢復(fù)期，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和神經(jīng)行為損傷仍持續(xù)存在[4-5]。

8.16老年患者用藥 龐西莫德片的臨床研究不包括年齡≥65歲老年患者。老年患者的反應(yīng)不同于年輕人。老年患者應(yīng)慎用龐西莫德片，因老年患者的肝、腎或心臟功能下降的概率更高，且經(jīng)常伴隨疾病或服用其他藥物治療[4-5]。

8.17肝損傷患者用藥 輕度肝損傷(Child-Pugh A級(jí))患者無(wú)需調(diào)整服藥劑量。對(duì)于中度或重度肝損害患者(Child-Pugh B級(jí)及C級(jí))，不建議服用龐西莫德片，因不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更大[4-5]。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予研發(fā)公司排他性保護(hù)期至2026年3月18日期滿；研發(fā)公司申請(qǐng)3份品種保護(hù)專利：US8273779、US9000018和USRE43728均已授權(quán)，保護(hù)期至2024年11月16日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN1882555也已授權(quán)，專利期與美國(guó)同日期滿。該公司申請(qǐng)一份保護(hù)晶型的美國(guó)專利：US9062014，已獲授權(quán)，專利期至2032年5月6日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN102177144也已授權(quán)，專利期至2029年10月19日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國(guó)專利，保護(hù)S1P1受體激動(dòng)劑的給藥方案專利，已授權(quán)，專利期至2035年12月10日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN106999462已授權(quán)，專利期與美國(guó)同日期滿，分案申請(qǐng)專利CN106999461尚在實(shí)審中。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證的信息。