張耀文 張希遠 宋玲玲 史春雷 王玲
[摘要]?目的 探討大劑量免疫化療聯合一線自體造血干細胞移植(ASCT)治療年輕高危非霍奇金淋巴瘤(NHL)的效果。方法 回顧性分析28例行大劑量免疫化療獲得部分緩解(PR)或完全緩解(CR)后接受一線ASCT鞏固治療的初診NHL病人的臨床資料。結果 28例病人,男性14例,女性14例;中位發(fā)病年齡為45(19~57)歲;B細胞來源23例,T細胞來源5例。Ann Arbor分期Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期19例,原發(fā)中樞1例,其中合并骨髓侵犯者6例。移植前14例病人療效評估為CR,14例病人評估為PR。28例病人中位總體生存(OS)時間及中位無進展生存(PFS)時間尚未達到,2年PFS率和OS率分別為78.6%和92.9%,明顯高于文獻報道的單純大劑量免疫化療的臨床療效。CR病人的2年PFS率較PR病人高,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.419,P=0.006)。結論 大劑量免疫化療聯合一線ASCT對于年輕初治高危NHL病人療效較好。移植前獲得CR的病人與PR病人相比能獲得更好的PFS。
[關鍵詞]?淋巴瘤,非霍奇金;造血干細胞移植;移植,自體;治療結果
[中圖分類號]?R733.4;R457
[文獻標志碼]?A
[文章編號]?2096-5532(2021)04-0593-04
非霍奇金淋巴瘤(NHL)約占所有淋巴瘤的90%[1],侵襲性NHL經典的治療方法是CHOP樣方案化療聯合免疫治療,B細胞淋巴瘤可聯合利妥昔單抗治療[2-3],T細胞淋巴瘤如外周T細胞淋巴瘤(PTCL)可聯合西達本胺治療[4-5]。然而對于年輕高危NHL病人來說,以上方案復發(fā)率較高,復發(fā)后即使行二線化療聯合挽救性自體移植,仍不能取得滿意的療效[6]。國內外一些臨床試驗結果表明,強化療后骨髓或外周自體造血干細胞移植(ASCT)可作為侵襲性NHL的一線鞏固治療[7-8],但其療效目前仍存在一定爭議[9]。本研究對28例采用大劑量化療聯合ASCT鞏固治療的NHL病人的臨床資料進行回顧性分析,探討大劑量免疫化療聯合一線ASCT治療年輕高危NHL的效果。
1?資料和方法
1.1?病例選擇
選取2011年12月—2018年1月于青島市中心醫(yī)院治療的初治NHL病人28例。入選病人均有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達或有骨髓及中樞累及等高危因素,于完全緩解(CR)期或部分緩解(PR)期接受一線ASCT治療。均行淋巴結活檢和骨髓組織病理學檢查,同時進行免疫組化、流式細胞學等檢查,采用2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴組織腫瘤的分類標準[10]診斷及分類,并行病理學復核檢驗。按Ann Arbor分期標準[11]進行臨床分期。
1.2?移植前治療方案
B細胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案(美羅華+依托泊苷+長春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+地塞米松)或R-Hyper CVAD方案(美羅華+環(huán)磷酰胺+長春新堿+法瑪新+地塞米松)化療。T細胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案(PTCL加用西達本胺,NK/T細胞淋巴瘤加用培門冬酶并聯合放療)治療,原發(fā)中樞NHL病人予R+MA方案(美羅華+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)化療。4個療程后評估病情,未達PR的病人改用二線化療方案如GDP等挽救化療。ASCT前中位治療療程數為5(3~9)個。
1.3?造血干細胞的動員、采集和保存
所有病人均應用化療聯合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)動員外周血干細胞?;煼桨福?7例應用足葉乙甙原液泵入,11例原方案化療。于中性粒細胞<1×109/L時開始給予G-CSF皮下注射,當外周血白細胞計數(WBC)上升至5×109/L左右時開始采集自體外周血干細胞;應用MCS+便攜式血細胞采集儀進行外周血干細胞采集,至單個核細胞(MNC)>3×108/kg、CD34+細胞>2×106/kg時停止采集,-196 ℃液氮凍存。
1.4?移植方案
預處理方案主要為BEAM方案(卡莫司汀+足葉乙甙+阿糖胞苷+馬法蘭,B細胞淋巴瘤加用利妥昔單抗,卡莫司汀不能獲取時換用司莫司?。nA處理結束后24 h從鎖骨下靜脈置管回輸自體外周血造血干細胞。移植期間給予對癥支持及抗感染治療,應用G-CSF促進造血功能恢復,必要時應用血小板生成素(TPO)。造血重建的標準為在脫離輸血支持的情況下,連續(xù)3 d中性粒細胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT結束后,部分病人進行維持治療:T細胞淋巴瘤病人服用西達本胺(每次20~30 mg,每周2次),B細胞淋巴瘤病人服用來那度胺(每次10~15 mg,每天1次,持續(xù)14~21 d,每28 d為1個療程)。
1.5?療效評價和隨訪
造血重建后每周復查血常規(guī)、肝腎功能等,移植后28 d復查骨髓常規(guī),移植后8~12周復查PET-CT評估療效。ASCT后1年內每3個月隨訪1次,1年后每6個月隨訪1次至ASCT后5年。隨訪截止至2019年12月??傮w生存(OS)時間為從病人移植結束起至死亡或末次隨訪的時間,無進展生存(PFS)時間為從開始治療之日起至疾病進展或末次隨訪的時間。
1.6?統(tǒng)計學處理
應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計處理,采用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析,生存率比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2?結?果
2.1?病人一般臨床特征
本文28例病人,男14例,女14例;發(fā)病中位年齡45(19~57)歲;B細胞來源23例,T細胞來源5例。初診時Ann Arbor分期Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期19例,原發(fā)中樞1例;合并骨髓侵犯者6例,有B癥狀者10例。移植前14例療效評估為CR,14例評估為PR。除1例原發(fā)中樞NHL病人外,其余病人無中樞神經系統(tǒng)侵犯。病人自診斷至ASCT的中位時間為7(5~10)個月。
2.2?治療安全性
本文28例病人均采集到足夠的外周血干細胞,均成功造血重建,中性粒細胞植入時間7~11 d,血小板植入時間10~28 d。主要嚴重不良事件(Ⅲ~Ⅳ級)包括藥物副作用(皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐)4例、骨髓抑制14例以及相關感染2例,經積極治療后好轉。無移植相關死亡。
2.3?療效和預后分析
本文28例病人中位隨訪時間為33.5(16~96)個月,中位PFS和中位OS時間均未達到,2年PFS率和OS率分別為78.6%和92.9%。ASCT前PR組和CR組NHL病人的2年OS率分別為85.7%、100.0%,差異無顯著意義(χ2=2.076,P=0.150);2年PFS率分別為57.1%、100.0%,差異具有顯著意義(χ2=7.419,P=0.006)(圖1)。移植前CR組14例病人2年內均無復發(fā)和死亡,1例在26個月后復發(fā)。移植前PR組14例病人中有6例在2年內復發(fā),其中2例死亡,其余4例經CAR-T、來那度胺、伊布替尼等治療后再次達到CR或PR,迄今存活。CR組與PR組2年內復發(fā)率分別為0、42.9%,差異具有顯著意義(χ2=7.636,P=0.016)。
3?討?論
NHL異質性強,預后相差很大,治療仍存在困難。有臨床研究表明,R-CHOP方案治療B細胞淋巴瘤仍有30%~40%的病人出現疾病復發(fā)難治[12]。CHOP和CHOP樣方案作為T細胞淋巴瘤一線治療方案,5年生存率僅為30%[13]。研究發(fā)現,對于高度侵襲性NHL,僅通過經典的放化療很難使生存率提高,大劑量免疫化療聯合一線ASCT鞏固治療對于高危NHL是一種可行方案[14]。但對于aaIPI評分范圍、結外侵犯等因素對預后的影響,如何界定高危因素、選擇合適的病人才能夠使一線ASCT在OS、PFS方面獲益,還需要進一步探討。
國內多項回顧性研究支持一線ASCT可以改善NHL預后。北京大學腫瘤醫(yī)院對外周T細胞淋巴瘤的研究顯示,一線ASCT鞏固治療,病人2年PFS率和OS率分別為83.8%和89.8%,提示對于外周T細胞淋巴瘤,一線HDT/ASCT是一種安全有效的治療方案[15]。中國醫(yī)學科學院血液病研究所對初治年輕中高危/高危B細胞淋巴瘤的研究顯示,一線ASCT可以使前期化療療效欠佳的病人生存獲益[16]。張欣等[17]的研究也顯示,原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤病人若前期治療未達CR,ASCT可以使病人進一步獲益。國外研究對此觀點不一,有研究顯示前期大劑量免疫化療聯合HDT/ASCT治療2年無失敗生存率較非HDT/ASCT組明顯升高[18];但也有研究表明,與一線利妥昔單抗免疫化療相比,一線ASCT鞏固治療在整體生存率方面的益處無法證實[19]。關于一線ASCT治療效果的研究多為回顧性研究,仍需要大量的臨床及隨機對照實驗研究來進行驗證。
本研究對28例年輕初治高危NHL病人進行大劑量免疫化療聯合一線ASCT治療,取得了較為滿意的療效。參考國內外相關文獻[20-21],我們將具有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達或有骨髓及中樞累及等高危因素的初治NHL納入研究,病人2年PFS率和OS率分別為78.6%和92.9%,較文獻報道的單純大劑量免疫化療療效明顯提高[12]。與本課題組2015年發(fā)表的難治復發(fā)性B細胞淋巴瘤挽救性自體移植的研究結果(3年OS率和PFS率均為62.5%)相比,一線ASCT能夠明顯提高NHL病人的OS率與PFS率[6]。上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院的研究表明,大劑量免疫化療后ASCT前PET陰性(即CR)的病人預后較好[22]。本研究進一步分析了移植前狀態(tài)對PFS的影響,結果顯示,ASCT前CR病人的2年復發(fā)率較PR者降低,2年PFS率較PR病人提高,差異均有統(tǒng)計學意義。而兩組病人2年OS率的差異無統(tǒng)計學意義,原因可能為本研究樣本量過小、隨訪時間較短,后續(xù)我們會擴大樣本量、延長隨訪時間進行進一步研究。
NHL的自體移植預處理方案目前以BEAM±R為主,本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀,移植過程中未見藥物相關性不良反應,卡莫司汀組與司莫司汀組移植后造血重建、OS與PFS時間均未見顯著差異,提示司莫司汀和卡莫司汀的療效及安全性相當。
國內外多項研究顯示,難治復發(fā)B細胞淋巴瘤口服來那度胺維持治療安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一線ASCT后進行維持治療,自造血恢復后3個月開始,23例B細胞淋巴瘤病人中有7例服用來那度胺維持治療,維持時間1~2年,均未復發(fā)。西達本胺治療T細胞淋巴瘤被中國專家共識(2018年版)等多個國內外指南推薦[25]。T細胞淋巴瘤移植治療后復發(fā)率明顯高于B細胞淋巴瘤,在移植之后5例T細胞淋巴瘤病人中有4例服用西達本胺維持治療,治療8~12個月未復發(fā),而1例未用西達本胺維持治療的病人在ASCT后12個月復發(fā),應用西達本胺獲得再次緩解。雖然本研究樣本量較小未能進行統(tǒng)計學處理,但初步的臨床觀察提示來那度胺及西達本胺用于ASCT后維持治療可能使病人臨床獲益。
綜上所述,大劑量免疫化療聯合一線ASCT對初治年輕高危NHL病人有較好的療效,安全性高。移植前CR狀態(tài)的病人與PR者相比移植后復發(fā)率更低,且能獲得更好的PFS。一線ASCT后來那度胺、西達本胺維持治療可能使病人生存獲益。
[參考文獻]
[1]ARMITAGE J O,?GASCOYNE R D,?LUNNING M A,?et al. Non-Hodgkin lymphoma[J].?Lancet,?2017,390(10091):298-310.
[2]KANG J,?YOON S,?SUH C. Relevance of prognostic index with β2-microglobulin for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J].?Blood Research,?2017,52(4):276.
[3]BEYGI S,?SADASHIV S,?REILLY J B,?et al. Frontline treatment of diffuse large B-cell lymphoma in elderly: a systematic review of clinical trials in post-rituximab era[J].?Leukemia & Lymphoma,?2018,59(12):2847-2861.
[4]王杰松,何鴻鳴,楊瑜,等. 西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤的效果和安全性分析[J].?解放軍醫(yī)藥雜志,?2018,30(12):15-18.
[5]SHI Y,?DONG M,?HONG X,?et al.
Results from a multicenter,?open-label,?pivotal phase Ⅱ study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J].?Annals of Oncology,?2015,26(8):1766-1771.
[6]宋玲玲,史春雷,張希遠,等. 自體造血干細胞移植治療彌漫大B細胞淋巴瘤效果[J].?齊魯醫(yī)學雜志,?2015,30(4):439-441.
[7]NIITSU N. Current treatment strategy of diffuse large B-cell lymphomas[J].?International Journal of Hematology,?2010,92(2):231-237.
[8]KANEKO H,?TSUTSUMI Y,?FUJINO T,?et al. Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission[J].?Hematology Reports,?2015,7(2):5812.
[9]王希,夏冰,張翼鷟. 自體造血干細胞移植治療彌漫大B細胞淋巴瘤進展[J].?中國實驗血液學雜志,?2018,26(6):1841-1846.
[10]SWERDLOW S H,?CAMPO E,?PILERI S A,?et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J].?Blood,?2016,127(20):2375-2390.
[11]LISTER T A,?CROWTHER D,?SUTCLIFFE S B,?et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds mee-ting[J].?Journal of Clinical Oncology,?1989,7(11):1630-1636.
[12]李麗燕,付蓉. 復發(fā)難治性彌漫大B細胞淋巴瘤靶向藥物治療進展[J].?中國腫瘤臨床,?2019,46(11):581-585.
[13]皇榮,范磊. 外周T細胞淋巴瘤治療進展[J].?白血病·淋巴瘤,?2018,27(12):712-715.
[14]DAMAJ G,?CORNILLON J,?BOUABDALLAH K,?et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: a review[J].?Bone Marrow Transplantation,?2017,52(7):941-949.
[15]WU M,?WANG X P,?XIE Y,?et al. Outcome and prospective factor analysis of high-dose therapy combined with autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphomas[J].?International Journal of Medical Sciences,?2018,15(9):867-874.
[16]易樹華,劉薇,呂瑞,等. 增強劑量免疫化療聯合或不聯合自體造血干細胞移植治療29例初治年輕中高危/高危彌漫大B細胞淋巴瘤[J].?中華血液學雜志,?2014,35(6):546-550.
[17]張欣,許宏,史雪,等. 原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤分析[J].?青島大學學報(醫(yī)學版),?2018,54(3):362-366.
[18]CHIAPPELLA A,?MARTELLI M,?ANGELUCCI E,?et al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre,?open-label,?randomised,?controlled,?phase 3 study[J].?The Lancet Oncology,?2017,18(8):1076-1088.
[19]STIFF P J,?UNGER J M,?COOK J R,?et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkins lymphoma[J].?The New England Journal of Medicine,?2013,369(18):1681-1690.
[20]YOON J H,?KIM J W,?JEON Y W,?et al. Role of frontline autologous stem cell transplantation in young,?high-risk diffuse large B-cell lymphoma patients[J].?The Korean Journal of Internal Medicine,?2015,30(3):362-371.
[21]YOON N,?AHN S,?YONG YOO H,?et al. Cell-of-origin of diffuse large B-cell lymphomas determined by the Lymph2Cx assay: better prognostic indicator than Hans algorithm[J].?Oncotarget,?2017,8(13):22014-22022.
[22]QIAO W L,?ZHAO J H,?WANG C,?et al. Predictive value of (18)F-FDG hybrid PET/CT for the clinical outcome in patients with non-Hodgkins lymphoma prior to and after auto-logous stem cell transplantation[J].?Hematology (Amsterdam,?Netherlands),?2010,15(1):21-27.
[23]楊融輝,李詩文,沈靜,等. 來那度胺治療彌漫大B細胞淋巴瘤的進展[J].?現代腫瘤醫(yī)學,?2018,26(1):120-123.
[24]VU K,?MANNIS G,?HWANG J,?et al. Low-dose lenalidomide maintenance after induction therapy in older patients with primary central nervous system lymphoma[J].?British Journal of Haematology,?2019,186(1):180-183.
[25]馬軍,沈志祥,朱軍,等. 西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識(2018年版)[J].?中國腫瘤臨床,?2018,45(15):763-768.
(本文編輯?馬偉平)