秦濤,張禎禎,趙瑞秋,鄭改煥,彭小蓉,楊汝鈴,吳小英,許紅梅
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)
2019年12月,中國(guó)武漢首次報(bào)道了一種不明原因的病毒性肺炎病例,病例臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱,少數(shù)病人表現(xiàn)呼吸困難,胸片呈雙肺浸潤(rùn)性病灶[1]。2020年1月30日,世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布該嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)紊亂綜合征為全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件,并于2月11日將該疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19),隨即國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)在其官方網(wǎng)站上宣布新型冠狀病毒命名為重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。世界衛(wèi)生組織于2020年3月11日發(fā)布了大流行宣言。此后,SARS-CoV-2在世界上幾乎所有國(guó)家的傳播正在造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)動(dòng)蕩。在缺乏具體有效治療的情況下,研制疫苗成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域最緊迫、最重要的措施,全球一直在競(jìng)相研制安全有效的SARS-CoV2疫苗。2020年10月8日,中國(guó)同全球疫苗免疫聯(lián)盟簽署協(xié)議,正式加入“新型冠狀病毒肺炎疫苗實(shí)施計(jì)劃”。截至2021年6月,獲批上市或可緊急使用的新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠)疫苗已達(dá)16種(見表1),且疫苗最大產(chǎn)能已突破150億劑。
表1 COVID-19疫苗
根據(jù)目前報(bào)道,新冠疫苗在預(yù)防SARS-CoV-2感染方面安全有效[2-4]。盡管新冠疫苗的效力很高,但仍有完全接種疫苗(即接受了FDA批準(zhǔn)的所有推薦劑量的新冠疫苗)的人群會(huì)出現(xiàn)SARS-CoV-2的癥狀或無癥狀感染。因此,調(diào)查完全接種疫苗人群的SARS-CoV-2感染情況,并監(jiān)測(cè)從這些感染者中發(fā)現(xiàn)的病例特征和SARS-CoV-2的變異趨勢(shì)勢(shì)在必行。隨著新冠毒株不斷變異,截至目前,WHO已經(jīng)命名了11個(gè)新冠毒株變種。本研究旨在對(duì)SARS-CoV-2的特征、變異病毒株及突破性感染的研究現(xiàn)況作一綜述。
冠狀病毒屬的病毒是一種具有囊膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒,可感染人、豬、貓、嚙齒動(dòng)物和禽類等多個(gè)物種。而SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬,可引起嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病,具有極強(qiáng)的致病性和傳染性。其基因組能夠轉(zhuǎn)錄多達(dá)29種蛋白質(zhì),包括ORF1ab蛋白、NSPs蛋白,S、M、E和N蛋白4種主要結(jié)構(gòu)蛋白及相關(guān)輔助蛋白等。S蛋白是形成冠狀病毒外層并保護(hù)內(nèi)部RNA結(jié)構(gòu)的蛋白,通過形成的同源三聚體使病毒表面形成明顯刺突,刺突的一部分可延伸并附著在ACE2(angiotensin-converting enzyme 2)蛋白質(zhì)上,使病毒得以入侵細(xì)胞,這一特性使之成為目前開發(fā)疫苗治療的靶點(diǎn)[5]。當(dāng)基因組發(fā)生突變后,病毒的傳播能力會(huì)改變,例如S蛋白受體結(jié)合域(RBD)出現(xiàn)非同義突變,使其與ACE2受體結(jié)合的親和力更高,或使跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割更有效[6-7]。此外,突變也可能導(dǎo)致疫苗突破,盡管有證據(jù)表明氨基末端結(jié)構(gòu)域起著重要作用,但S蛋白的RBD作為免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)域[8],其突變可能導(dǎo)致一種或多種疫苗的免疫逃逸[9]。
WHO通過使用希臘字母來命名重要SARS-CoV-2變異病毒株[10],并根據(jù)其傳播力及致病力不同,將其分為關(guān)切變異株(variant of concern,VOC)及關(guān)注變異株(variant of interest,VOI)。VOC毒株較VOI毒株的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)更高,更受大眾關(guān)注。VOC必須滿足以下3個(gè)條件之一:(1)傳播能力增強(qiáng)或者流行特點(diǎn)出現(xiàn)不良方向的改變;(2)毒力增強(qiáng)或者臨床致病性增加;(3)毒株的變異使公共衛(wèi)生、社會(huì)干預(yù)措施,或現(xiàn)有診斷、疫苗、治療方法的有效性降低。VOC毒株包括2020年9月在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7,即Alpha變異病毒;2020年5月在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351,即Beta變種病毒;2020年11月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1,即Gamma變種病毒;以及2020年10月在印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617.2,即Delta變異病毒。
VOI毒株需滿足以下兩個(gè)條件之一:(1)相比較參考毒株,變異株基因組的變異引起了病毒表型的改變;(2)變異株引起社區(qū)傳播或者在多個(gè)國(guó)家地區(qū)傳播。VOI毒株包括2020年3月在美國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.427/B.1.429稱為Epsilon變種病毒;2020年4月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.2稱為Zeta變種病毒;2020年12月在多國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.525稱為Eta變種病毒;2021年1月在菲律賓發(fā)現(xiàn)的P.3稱為Theta變種病毒;2020年11月在美國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.526稱為Iota變種病毒;2020年 10月在印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617.1稱為Kappa變異病毒;2020年8月在秘魯發(fā)現(xiàn)的C.37稱為L(zhǎng)ambda變種病毒。
新冠疫苗的突破性感染是指在完成疫苗接種14天后接種者的新冠病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。目前,疫苗突破性感染只發(fā)生在所有接種者中的小部分人身上,并且僅占所有COVID-19病例的小部分[11-14]。因新冠疫苗接種而受到保護(hù)的COVID-19病例,使其免于住院治療或死亡的患者數(shù)量都遠(yuǎn)超疫苗突破病例的數(shù)量[15]。在疫苗推出后的臨床試驗(yàn)和觀察性研究中,多種mRNA疫苗在預(yù)防癥狀性疾病和嚴(yán)重疾病方面均有效[2-3,16]。在臨床試驗(yàn)中,在接種第一劑疫苗后14天對(duì)癥狀性疾病保護(hù)的有效性為52%~95%,在第二劑疫苗接種后7天對(duì)癥狀性疾病保護(hù)的有效性為95%[2,16]。對(duì)接種疫苗的醫(yī)護(hù)人員的早期觀察報(bào)告表明,第一劑疫苗接種后14天后有效性達(dá)80%,第二劑疫苗接種后14天后有效性達(dá)90%[17-19]。此外,疫苗還可以預(yù)防無癥狀感染[12]。
2020年9月,Alpha變異毒株首次在英國(guó)被檢測(cè)到,由于其傳染性較高,迅速在全球范圍內(nèi)成為主要變異株。在Alpha(B.1.1.7)變異病毒的突破性感染病例發(fā)現(xiàn)其中和抗體和免疫球蛋白(Ig)G抗體峰值滴度的差異與感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),提示疫苗接種后的中和抗體滴度是整體免疫反應(yīng)的標(biāo)志,并且IgG滴度也可能發(fā)揮作用。此外,研究還發(fā)現(xiàn)感染期中和抗體滴度與病毒載量相關(guān),因此與突破性病例的傳染性相關(guān)。目前的研究表明,新冠疫苗對(duì)Alpha的有效性可達(dá)70%~90%,但對(duì)Alpha感染性和傳染性的保護(hù)作用有所減弱[20]。然而,血清抗體水平的下降仍不能作為加強(qiáng)疫苗接種時(shí)間的指標(biāo),因?yàn)橐呙绲谋Wo(hù)程度更多地取決于初始免疫反應(yīng),而不是抗體水平的波動(dòng)。
Beta(B.1.351)變異毒株于2020年5月首次在南非檢測(cè)到。Beta的N501Y突變可使其傳染性增強(qiáng),而E484K突變可協(xié)助其躲避免疫系統(tǒng)的追蹤,尤其是在第二劑接種后的第7~13天內(nèi)更易出現(xiàn)免疫逃逸[21]。故Beta變異毒株與早期新冠變異毒株相比更具傳播性(高于原始新冠病毒約50%)、抗體抵抗力也更強(qiáng),隨之病例住院率、ICU入住率和死亡風(fēng)險(xiǎn)都更高。盡管在特定時(shí)間窗口的新冠疫苗突破性感染會(huì)更為頻繁,但目前的數(shù)據(jù)仍顯示大規(guī)模兩劑新冠疫苗接種可控制新冠病毒感染并控制其傳播[21]。有研究[22]報(bào)道,醫(yī)務(wù)工作者在完成兩劑新冠疫苗接種后出現(xiàn)新冠Beta病毒感染,并將其傳染給未接種新冠疫苗的伴侶,表明完成新冠疫苗接種的個(gè)人仍有將突破性感染傳染給密切接觸者的風(fēng)險(xiǎn),這可能與其職業(yè)高危性相關(guān)。
自2020年11月在巴西發(fā)現(xiàn)了P.1,即Gamma變種病毒,很快Gamma變種病毒(以及其他變體)迅速開始傳播。Gamma變種病毒有較高的傳染率,并參與抗體介導(dǎo)免疫功能調(diào)節(jié)[23],主要是因?yàn)镾蛋白的RBD區(qū)域的一組突變(E484K、N501Y)[24-25]和D614G[26]所致,這些突變組合可能會(huì)影響中和活性[27-30]。但根據(jù)目前的報(bào)道,巴西感染了P.1 SARS-CoV-2變異毒株的患者,雖需要住院治療,但病情較輕,且病情好轉(zhuǎn)較快。作者認(rèn)為患者的病情及康復(fù)程度與他們最近完成新冠疫苗接種直接相關(guān)。至少接種一劑疫苗可使癥狀性SARS-CoV-2感染率下降50%。但巴西疫苗CoronaVac的安全性和免疫原性在成人Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中仍受到質(zhì)疑[31]。也有學(xué)者報(bào)道,Gamma變異毒株引起的SARS-CoV-2在法屬圭亞那某金礦出現(xiàn)暴發(fā)性感染,有55%(24/44)的員工感染,其中87%的患者有癥狀,但均無嚴(yán)重病情患者。完成疫苗接種的礦工的發(fā)病率低于未接種疫苗礦工發(fā)病率[32]。
Delta毒株于2020年10月份在印度首次出現(xiàn),并迅速成為導(dǎo)致目前全球新冠疫情的主要致病變異株,引起了全球的廣泛關(guān)注。英國(guó)公共衛(wèi)生局的報(bào)告顯示,Delta毒株的傳播能力比英國(guó)變異株Alpha高60%[33]。Delta突變株S蛋白在其中三個(gè)區(qū)域(450-469 IDf、480-499 IDg和522-646 IDh)中含有突變,導(dǎo)致疫苗誘導(dǎo)抗體的中和作用降低[34]。目前,Delta毒株已進(jìn)一步演變?yōu)镈elta plus,這種變異株對(duì)印度正在推行的“抗體雞尾酒療法”表現(xiàn)出很強(qiáng)的耐藥性[35]。Delta變異毒株引起的臨床癥狀更為嚴(yán)重,感染Delta變異毒株的患者住院風(fēng)險(xiǎn)高于Alpha變異毒株的2倍[36]。且疫苗對(duì)Delta變異毒株感染的有效性也有所降低,對(duì)于有臨床癥狀的新冠感染患者,兩劑輝瑞疫苗對(duì)Delta毒株和Alpha毒株的有效性分別是88%和93%[37]。有證據(jù)顯示,接種新冠疫苗可以有效避免Delta變異毒株導(dǎo)致的重癥感染,兩劑輝瑞疫苗接種可將感染Delta毒株后住院的風(fēng)險(xiǎn)降低96%[38]。此外,也有報(bào)道稱感染Delta變異毒株的患者在接受單克隆抗體(bamlanivimab/etesevimab)治療后,癥狀迅速緩解[39]。亦有研究表明,阿斯利康疫苗對(duì)Delta變異毒株具有相對(duì)較高的中和反應(yīng),但其有效性總體低于Alpha變異毒株[40]。
以上研究都存在一定的局限性:(1)病例數(shù)量相對(duì)較少。(2)大部分病例為年輕人和健康人,并且突破性感染癥狀相對(duì)輕微。因此,無法確定預(yù)防嚴(yán)重感染或同時(shí)患有其他疾病的老年人、免疫缺陷或免疫抑制等弱勢(shì)群體感染的相關(guān)性。(3)數(shù)據(jù)可能不完整或不具有總體代表性。出現(xiàn)新冠疫苗突破性感染的患者,特別是那些無癥狀或病情輕微的患者,可能不會(huì)進(jìn)行新冠病毒相關(guān)檢測(cè)。(4)對(duì)照組無法根據(jù)檢測(cè)或接觸情況進(jìn)行配對(duì),而只能根據(jù)接種疫苗與否、感染與否以及進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)的時(shí)間進(jìn)行匹配。因此無法控制暴露于COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)差異,可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)新冠病毒的突破性感染評(píng)估有誤。
綜上所述,新冠疫苗接種仍是目前預(yù)防新冠病毒感染最有效,也是最具成本效益的策略。無論是針對(duì)具有免疫逃逸還是傳染性強(qiáng)的新冠變異毒株,目前的新冠疫苗仍然可以起到很好的保護(hù)作用,特別是對(duì)重癥病例的防護(hù),以減少病死率。但將來病毒仍有可能繼續(xù)出現(xiàn)一系列突變,從而導(dǎo)致疫苗實(shí)際上失去效力。因此在疫苗設(shè)計(jì)策略的研究中,對(duì)抗體結(jié)合和中和能力的敏感監(jiān)測(cè)至關(guān)重要,以及疫苗是否需要多次接種和加強(qiáng)免疫也有待進(jìn)一步的研究。
致謝:感謝重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院華子瑜教授對(duì)本文的指導(dǎo)及修改。