梁 旭，楊新洲，江 姍，鄧巧玉，陳興廣，賈學恭，鄧富聲，袁經(jīng)權*

1.廣西中醫(yī)藥大學 科學實驗中心，廣西 南寧 530200

2.中南民族大學藥學院，湖北 武漢 430074

倍半萜基本骨架是由3 個異戊二烯基構成的焦磷酸金合歡酯（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP），在生物體內(nèi)經(jīng)過一系列復雜的轉換形成，雖然倍半萜碳骨架只有15 個碳原子，但結構骨架類型和數(shù)目是萜類成分中最多的一類，也正因為如此，倍半萜類成分的研究一直是天然藥物化學中非常重要和活躍的領域。

杜松烷（cadinane）型倍半萜屬雙環(huán)倍半萜基本骨架中的 1 種。生源上認為是由沒藥烷（bisabloane）碳正離子的C-1 和C-10 位碳環(huán)合成骨架。骨架A、B 的順反異構、活性官能團的數(shù)目和位置的變化等使其在自然界中存在的數(shù)量較多，其在菊科飛蓬屬、澤蘭屬、旋覆花屬、蒿屬、橐吾屬、一枝黃花屬、姜科姜黃屬、唇形科薄荷屬、杉科柳杉屬、柏科柏木屬及苔蘚植物中等都有分布，在海藻和軟珊瑚中也有發(fā)現(xiàn)[1-2]。并且某些該類化合物具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗瘧疾及保護神經(jīng)細胞等活性。特別值得一提的是，我國科學家屠呦呦等從黃花蒿中分離得到的青蒿素（C15H22O5），是一種具有過氧鍵的杜松烷型倍半萜內(nèi)酯，為治療瘧疾耐藥性效果最好的藥物，并因此榮獲2015年度諾貝爾醫(yī)學獎，提示該類成分具有重要的地位和廣闊的前景。本文主要對2010年以來杜松烷型倍半萜的新穎結構和藥理活性研究進展進行分類和總結，并對所有化合物根據(jù)天然化合物命名和翻譯原則[3-7]進行了中文命名和翻譯，以期為杜松烷型倍半萜類成分的研究、交流和開發(fā)提供參考。

1 化學成分

杜松烷型倍半萜的基本骨架如圖1所示，根據(jù)其A/B 環(huán)稠合的方式以及C-7 位上的異丙基構型的不同，杜松烷型倍半萜主要劃分為杜松烷類（cadinanes）、木蘿烷類（muurolanes）、阿摩芬烷類（amorphanes）、布爾加烷類（bulgaranes）4 個類型[2,8]，在此基礎上，根據(jù)杜松烷型倍半萜存在多種官能團和取代基，以及復雜次生代謝產(chǎn)物等狀況[2,9]，進一步還分為含苯環(huán)、環(huán)氧及過氧基、羰基、羧基、二聚體、苷類等類型的杜松烷型倍半萜類成分。

圖1 杜松烷型倍半萜基本骨架Fig.1 Basic skeleton of cadinane-type sesquiterpenoids

1.1 杜松烷型

杜松烷型倍半萜的基本骨架為 (1S,6R,7S)-7-異丙基-4,10-二甲基雙環(huán) [4.0.4]癸烷，或其對映異構體。在自然界中，杜松烷型倍半萜是4 種類型中分布最多的1 類。此類型倍半萜在近10年中共分離得到11 個化合物（1～11），其結構如圖2所示。

圖2 杜松烷型倍半萜結構Fig.2 Structures of cadinanes type sesquiterpenoids

從苔屬植物指葉苔Lepidozia reptans(L.)Dumont 中得到了1 個新的杜松烷型倍半萜內(nèi)酯5α-羥基-9α,10α-環(huán)氧杜松-3-烯-2β,14-內(nèi)酯（5α-hydroxy-9α,10α-epoxycadinan-3-en-2β,14-olide，1）[10]。鱗指軟珊瑚素B（scabralin B，2）是從鱗指軟珊瑚Sinularia scabra中分離得到，值得一提的是，這是首次從海洋無脊椎動物中發(fā)現(xiàn)的具有過氧基團的杜松烷型倍半萜[11]。從龍牙草Agrimonia pilosaLdb.的鐮刀菌屬內(nèi)生菌中分離得到龍牙草草醇 C（agripilol C，3）[12]。從靈芝屬薄蓋靈芝Ganoderma capense(Lloyd) D.A.中分離得到了薄蓋靈芝醇（ganodermanol）D（4）、E（5）和F（6），其結構和絕對構型通過廣泛的光譜分析、圓二色光譜（CD）和Mo2(AcO)4-誘導CD 確定[13]。從擔子菌類樺附毛孔菌Trichaptum pargamenum(Fr.) G.Cunn.中分離得到樺附毛孔菌素A（trichapargin A，7）[14]。從真菌火木層孔菌Phellinus igniarius中分離得到12-羥基-α-杜松醇（12-hydroxy-α-cadinol，8）[15]。從菖蒲屬藏菖蒲Acorus calamusRhizoma 的根莖中得到1,7(H)-3-杜松二烯-6α,10α-二醇 [1,7(H)-3-cadinadiene-6α,10α-diol，9][16]。從腐木菌褐芝小孔菌Microporus affinisHFG829 中分離得到了褐芝小孔菌三醇（microporotriol，10）[17]。從千年健Homalomena occulta(Lour.) Schott 的根狀莖中分離得到了新的杜松烷型倍半萜，杜松烷-4β,5α,10α-三醇（cadinane-4β,5α,10α-triol，11），其結構進一步通過X-射線單晶衍射分析確定[18]。

1.2 木蘿烷型

木蘿烷型倍半萜的基本骨架是 (1R,6R,7S)-7-異丙基-4,10-二甲基雙環(huán) [4.0.4]癸烷，或它的對映異構體。近10年從自然界中分離得到的此類化合物約有23 個（12～34），其結構如圖3所示。

圖3 木蘿烷型倍半萜結構Fig.3 Structures of muurolanes type sesquiterpenoids

從粘毛鼠尾草Salviaro borowskiiMaxim 中分離得到了 1 個新的木蘿烷型杜松烷型倍半萜，(βR,1S,4αR,8αS)-1,2,4α,8α-四氫-β,4,7-三甲基-1-萘乙醇 [(βR,1S,4αR,8αS)-1,2,4α,8α-tetrahydro-β,4,7-

trimethyl-1-naphthalene ethanol，12][19]。從鱗指軟珊瑚Sinularia scabra中分離得到了1 個此類化合物鱗指軟珊瑚素A（scabralin A，13），化合物13 是首次從海洋無脊椎動物中發(fā)現(xiàn)的具有過氧基團的木蘿烷型倍半萜[11]。從齒葉耳葉苔Frullania serrataGottsche 中分離得到耳葉苔酸（frullanic acid，14）和耳葉苔酸甲酯（frullanic acid methylester，15）2個木蘿烷型倍半萜。它們的絕對構型通過運用含時密度泛函理論以及CD 激子手性方法對比實驗和計算電子圓二色性光譜預測[20]。(1R,6S,7S)-1-羥基-杜松烷型-4,9-二 烯-8-酮 [(1R,6S,7S)-1-hydroxycadin-4,9-dien-8-one，16]是從中國瀕危植物香木蓮Manglietia aromaticaDandy 中分離得到1 個新的木蘿烷型化合物[21]。從白腐菌Panus conchatus(Bull.:Fr.) Fr.中分離得到1 個新的木蘿烷型倍半萜紫革耳酮A（panutorulon A，17）[22]。從擔子菌類樺附毛孔菌Trichaptum pargamenum(Fr.) G.Cunn.中分離得到樺附毛孔菌素B（trichapargin B，18）[14]。從異形南五味子Kadsura heteroclita(Roxb.) Craib 的莖中分離得到2 個新的木蘿烷型倍半萜，6α,9α,15-三羥基杜松烷-4-烯-3-酮（6α,9α,15-trihydroxycadinan-4-en-3-one，19）[23]、6α,9α-二羥基杜松烷-4-烯-3-酮（6α,9α-dihydroxycadinan-4-en-3-one，20）[24]。從真菌火木層孔菌Phellinus igniarius(L.:Fr.) Quél.中分離得到1 個新的木蘿烷型倍半萜3α,12-二羥基-δ-杜松醇（3α,12-dihydroxy-δ-cadinol，21）[15]。從擔子菌類樺附毛孔菌Trichaptum pargamenum(Fr.)G.Cunn.中分離得到了3 個木蘿烷型倍半萜，（＋）-(1R,3R,6S,7S,11R)-3,12-二羥基-α-木羅烯 [(＋)-(1R,3R,6S,7S,11R)-3,12-dihydroxy-α-muurolene，22]、（＋）-(1R,3R,6S,7S,11S)-3,12-二羥基-α-木羅烯 [(＋)-(1R,3R,6S,7S,11S)-3,12-dihydroxy-α-muurolene，23]、（＋）-(1R,3R,6S,7S,8R,11S)-3,8,12-三羥基-α-木羅烯 [(＋)-(1R,3R,6S,7S,8R,11S)-3,8,12-trihydroxy-αmuurolene，24]，其中化合物23 的絕對構型通過X-射線單晶衍射確定[25]。從鬼傘屬輻毛小鬼傘Coprinellus radians(Desm.) Fr.的發(fā)酵液中分離得到了1 個杜松烷型倍半萜，輻毛小鬼傘醇（coprinol，25）[26]。從簇梨木Cleistochlamys kirkii(Benth.) Oliv的根皮中分離得到1 個新的苯并吡喃基杜松烷型倍半萜簇梨木醇（cleistonol，26）[27]。從艾葉Artemisia argyiLevl.et Vant.的內(nèi)生菌綠木霉Trichoderma virensQA-8 中分離得到綠木霉杜松素 F（trichocadinin F，27）[28]。從真菌Montagnula donacina中分離得到了新的杜松烷型倍半萜類化合物，多納新醇A（donacinol A，28）[29]。從海洋真菌Cadophora malorum中分離到了4 個羥基化硬孢子菌素衍生物，硬孢子菌素是1 種罕見的抗真菌、致孢子化的杜松烷型倍半萜，15-羥基核菌素（15-hydroxysclerosporin，29），12-羥基核菌素（12-hydroxysclerosporin，30），11-羥基核菌素（11-hydroxysclerosporin，31），和8-羥基核菌素（8-hydroxysclerosporin，32）[30]。從肉桂Cinnamomum cassiaPresl 中分離得到了2 個新的杜松烷型倍半萜，肉桂體（cinnamoid）B（33）和C（34）[31]。

選取2016年1月至2016年12月于本院實施消化內(nèi)鏡微創(chuàng)治療的110例患者作為研究對象,按照數(shù)字隨機法將患者分成兩組,一組采用表面麻醉,為常規(guī)組,一組采用靜脈麻醉,為實驗組,每組55例患者。常規(guī)組患者年齡25~82歲,平均年齡(54.8±1.2)歲,其中有男性25例,女性30例;實驗組患者年齡24~80歲,平均年齡(54.5±1.4)歲,其中有男性26例,女性29例。所有患者及其家屬均同意參與本次研究,排除感覺功能異常的患者;排除存在語言功能障礙的患者;排除麻醉過敏患者,本實驗獲得了本院倫理委員會的批準,兩組患者一般資料比較不存在統(tǒng)計學意義(P>0.05),可以進行比較。

1.3 布爾加烷型

布爾加烷型倍半萜的基本骨架是 (1R,6S,7S)-7-異丙基-4,10-二甲基雙環(huán) [4.0.4]癸烷，或它的對映異構體。在自然界中這類杜松烷型倍半萜比較少，近10年主要分離得到7 個（35～41），其結構如圖4所示。

圖4 布爾加烷型倍半萜結構式Fig.4 Structures of bulgaranes type sesquiterpenoids

從口蘑科植物液體培養(yǎng)的食用菌Strobilurus ohshimae中分離得到了新的杜松烷型倍半萜，斯托比醇L（strobilol L，35）[32]。從靈芝屬薄蓋靈芝中分離得到了2 個新的杜松烷型倍半萜薄蓋靈芝醇（ganodermanol）G（36）和H（37）[13]。從海洋來源的真菌肉座菌Hypocrealessp.中分離得到了2個新的杜松烷型倍半萜，肉座菌萜烯（hypocreaterpene）A（38）和 B（39）[33]。從軟珊瑚科印尼閃千手Heteroxenia fuscescens(Fam.Xeniidea) 中分離得到了 1 個過氧氫倍半萜，印尼閃千手萜烯 A（heterofusceterpene A，40）[34]。從真菌Montagnula donacina中分離得到了新的杜松烷型倍半萜類化合物，多納新醇B（donacinol B，41），其結構通過光譜方法、X-射線單晶衍射和計算的方法確定[29]。

1.4 阿摩芬烷型

阿摩芬烷型倍半萜的基本骨架是 (1S,6S,7S)-7-異丙基-4,10-二甲基雙環(huán) [4.0.4]癸烷，或其對映異構體。近年來只分離得到了1 個此類型的倍半萜（42），其結構如圖5所示。從泰國海綿Halichondriasp.中分離得到了新的阿摩芬烷型杜松烷型倍半萜，軟海綿D（halichon D，42）[35]。

圖5 阿摩芬烷型倍半結萜構式Fig.5 Structures of amorphanes type sesquiterpenoids

1.5 含苯環(huán)的杜松烷型倍半萜

在自然界中還存在著進一步芳香化的的杜松烷型倍半萜，結構如圖6所示。以海濱錦葵Kosteletzkyavirginica(L.) Presl.的根莖為原料，從中得到了海濱錦葵素（virginicin，43）[36]。從沖繩軟珊瑚Sinulariasp.中分離得到(1R,4S)-1-過氧氫-4-異丙基-1,6-二甲基-1,2,3,4-四氫化萘 [(1R,4S)-1-hydroperoxy-4-isopropyl-1,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene，44]，通過光譜分析和分子建模確定其結構[37]。從菊科植物旋復花異囊菊Heterotheca inuloidesCass.中分離得到新的杜松烷型倍半萜7-羥基-14-杜松烯醛（7-hydroxy-14-cadalenal，45）、(4R)-3,4-二氫杜松烯-15-羧酸 [(4R)-3,4-dihydrocadalen-15-oic acid，46]，化合物45 通過X-射線單晶衍射確定結構，它的絕對構型主要通過比較電子俘獲檢測器（electrical conductivity detector，ECD）值以及通過使用來自氧原子的反常X-射線散射對Flack 參數(shù)進行完善[38]。從姜科植物土田七Stahlianthus involucratus(King ex Bak.) Craib ex Loesener 的根狀莖中分離得到了6 個新的杜松烷型倍半萜土田七酚A～F（involucratusols A-F，47～52）?；衔?7 的絕對構型是通過X-射線單晶衍射確定的，而在化合物49 的C-9，50 的C-9，52 的C-6 通過原位生成的 [Rh2(OCOCF3)4]的CD 數(shù)據(jù)和Mo2(OAc)4-原位誘導的CD 分析確定的。其中，化合物49 為48 在C-9 的立體異構體[39]。從口蘑科植物液體培養(yǎng)的食用菌Strobilurus ohshimae中分離得到了新的杜松烷型倍半萜，斯托比醇M（strobilol M，53）[32]。從莪術Curcuma phaeocaulisValeton 中分離得到了莪術杜松烷（phacadinane）C（54）和D（55），化合物54 是第1 個罕見的從姜科植物中提取到的4,5-裂環(huán)-杜松烷型倍半萜烯[40]。從黑蔥花霉Periconiasp.中分離得到黑蔥花霉 A（pericoterpenoid A，56），這是首次報道杜松烷型倍半萜在黑蔥花霉中的存在[41]。從沒藥Commiphora myrrha(Nees) Engl.的樹脂滲出液中分離到了具有神經(jīng)保護作用的杜松烷型倍半萜，沒藥萜烯A-C（commiterpenes A-C，57～59）[42]。從異形南五味子的莖中分離得到2 個新的杜松烷型倍半萜，(＋)-3,11,12-三羥基菖蒲烯 [(＋)-3,11,12-trihydroxycalamenene，60]和（-）-3,10,11,12-四羥基-菖蒲烯 [(-)-3,10,11,12-tetrahydroxy-calamenene，61]，這是首次從異形南五味子中分離得到具有去氫白菖烯核心骨架的杜松烷型倍半萜[24]。從沒藥的樹脂滲出物中分離得到3 個新的杜松烷型倍半萜，沒藥素A-C（commiphoins A-C，62～64）[43]。從土壇樹Alangium salviifolium(L.f.) Wanger.精油中分離得到了1 個新型的杜松烷型倍半萜，(-)-7,8-二羥基卡醛 [(-)-7,8-dihydroxy-calamenal，65][44]。從黃槿Hibiscus tiliaceusL.中發(fā)現(xiàn)了杜松烷型倍半萜，黃槿萜烯（hibiscusterpene）I（66）和S（67），其中，化合物66 的絕對構型是通過使用X-射線單晶衍射確定的[45]。從菊科澤蘭屬紫莖澤蘭Ageratina adenophora(Sprengel) R.M.King &H.Robinson 的根部分離得到了1 個新的杜松烷型倍半萜，1,6-二羥基-1-異丙基-4,7-二甲基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮[1,6-dihydroxy-1-isopropyl-4,7-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2(1H)-one，68][46]。從橄欖科植物沒藥樹Resina Commiphora的樹脂沒藥中分離得到了沒藥烯（commiphorene）A（69）和B（70），化合物70是1 個新型的杜松烷型倍半萜，具有全新的碳骨架，1 個額外的碳通過碳碳雙鍵連接在杜松烷骨架上[47]。從艾葉的內(nèi)生菌綠木霉中分離得到杜松烷型倍半萜，綠木霉杜松素（trichocadinin）B（71）、C（72）和G（73），其中，化合物71 和72 的結構和絕對構型是通過X-射線晶體分析得到的[28]。從金粟蘭屬安徽金粟蘭Chloranthus anhuiensisK.F.Wu 中分離得到了 1 個新的杜松烷型倍半萜，莪術松烷 E（phacadinane E，74），它是1 個罕見的4,5-裂環(huán)-杜松烷型倍半萜[48]。從郁金Curcuma aromaticaSalisb.根莖的95%乙醇提取物中得到2 個新的杜松烷型倍半萜，溫郁金酮（curcujinone）A（75）和B（76），它們的絕對和相對構型通過量子化學密度泛函理論和13C-NMR 化學位移的含時密度泛函理論計算，ECD 光譜和特定的光學旋轉確定[49]。從橄欖科植物沒藥樹的樹脂沒藥中分離得到了沒藥烷 H（commiphorane H，77）[50]。從紅花木蓮Manglietia insignis(Wall.) Blume 的葉和莖中分離得到了1 個新的含苯環(huán)的杜松烷型倍半萜，紅花木蓮素 D（maninsigin D，78）[51]。

圖6 含苯環(huán)杜松烷型倍半萜的結構式Fig.6 Structures of cadinane-type sesquiterpenes with benzene

1.6 環(huán)氧及含過氧基的杜松烷型倍半萜

環(huán)氧及含過氧基的杜松烷型倍半萜的環(huán)氧通?？沙霈F(xiàn)在1、4 位，2、14 位，3、4 位，4、5 位，4、6 位，5、11 位，6、8 位，8、12 位之間。結構如圖7所示。

圖7 含環(huán)氧及過氧基杜松烷型倍半萜的結構Fig.7 Structures of cadinane-type sesquiterpenes with epoxy or peroxy group

從歐亞旋覆花Inula britannicaLinnaeus 中首次分離的得到1個新的罕見的12,7-杜松烷型倍半萜內(nèi)酯，(5R,6R,7R,9S,10S)-9-羥基-杜松烷-3(4),11(13)-二烯-12,7-內(nèi)酯 [(5R,6R,7R,9S,10S)-9-hydroxycadina-3(4),11(13)-dien-12,7-olide，79][52]。從沖繩軟珊瑚Sinulariasp.中分離得到了1個新的杜松烷型倍半萜，(2S,4αS,5S,8R)-8-異丙基-2,5-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氫化-2H-2,4α-環(huán)二氧萘 [(2S,4αS,5S,8R)-8-isopropyl-2,5-dimethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-2,4αepidioxynaphthalene，80][37]。從擔子菌類Stereum cf.sanguinolentumBCC 22926 中分離得到5 個新的杜松烷型倍半萜內(nèi)酯（stereumins Q-U，81～85）[53]。從沒藥屬紅沒藥Commiphora erythraea(Ehrenb.)Engl.樹脂中分離得到1 個新的杜松烷型倍半萜內(nèi)酯紅沒藥樹脂烯酮（agarsenone，86），通過實驗和計算的旋光色散譜和電子圓二色譜的比較，確定了其相對構型和絕對構型[54]。從靈芝屬薄蓋靈芝中分離得到了3 個新的杜松烷型倍半萜薄蓋靈芝醇A～C（ganodermanols A-C，87～89），它們的結構和絕對構型通過廣泛的光譜分析、CD 和Mo2(AcO)4-誘導CD 確定[13]。從紉革菌屬 CCTCC AF 2012007（Stereum sp.CCTCC AF 2012007）中分離得到6 個新的杜松烷型倍半萜，韌革菌素K-P（stereuminK-P，90～95），化合物94 很可能是由93 在提取過程中非自然形成的?；衔?0～92 和95 的結構和90的絕對構型進一步通過X-單晶衍射確定[55]。從角孢離褶傘Lyophyllum transforme中分離得到2 個新的杜松烷型倍半萜，角孢離褶傘酮A（lyophyllone A，96）和角孢離褶傘三醇A（lyophyllanetriol A，97）[56]。從黃槿中發(fā)現(xiàn)了3個杜松烷型倍半萜，黃槿萜烯T～V（hibiscusterpenes T-V，98～100）[45]。

從煙色韌革菌Stereum gausapatumATCC 60954 中分離得到了1 個新的杜松烷型倍半萜，斯托比醇N（strobilol N，101）[57]。從大米發(fā)酵的真菌小孔硬孔菌Rigidoporus microporus(Sw.) Overeem中分離得到杜松烷型倍半萜，小孔硬孔菌酮B（rigidoporone B，102）[58]。從千年健的根狀莖中分離得到了新的杜松烷型倍半萜，5(11)-環(huán)氧杜松烷-4β,5β,10β,11-四醇 [5(11)-epoxycadinane-4β,5β,10β,11-tetraol，103][18]。

1.7 含羰基的杜松烷型倍半萜

含羰基的杜松烷型倍半萜，其羰基一般存在于2、3、5、8 和9 位。近10年提取分離得到的該類型的化合物結構如圖8所示。

圖8 含羰基杜松烷型倍半萜的結構式Fig.8 Structures of cadinane-type sesquiterpenes with carbonyl group

從益智Alpinia oxyphyllaMiq.的干燥成熟果實益智95%乙醇水提取物的醋酸乙酯萃取部位中分離得到1 種新的15-降碳杜松烷型倍半萜類化合物益智烯酮H（oxyphyllenone H，105）[60]；從其正丁醇萃取部位中也分離得到1 個新的降碳的杜松烷型倍半萜3α,4α,8β-三羥基-3β-甲基-6β-異丙基-14-降碳杜松烷倍半萜（3α,4α,8β-trihydrocy-3β-methyl-6β-isopropyl-14-decarbonizing cadinane-type sesquiterpene，106）[61]。

從蕓香科九里香Murraya exoticaL.Mant.的干燥葉中分離得到了1 個新的含羰基的杜松烷型倍半萜 (4αS,5S,8αR)5-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-3,8-二甲基-4α,5,6,8α-四氫-2(1H)-萘酮 [(4αS,5S,8α)-5-[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]-3,8-dimethyl-4α,5,6,8αtetrahydro-2(1H)-naphthalenone，107][62]。從石菖蒲Acorus tatarinowiiSchott 中分離得到石菖蒲素B（tatarinowin B，108）[63]。從廣藿香Pogostemon cablin(Blanco) Benth.地上部分分離得到了（＋）-(1S,4R,6S,7R,10S)-1-羥基杜松烷-12-烯-5-酮 [(＋)-(1S,4R,6S,7R,10S)-1-hydroxycadinan-12-ene-5-one，109][64]。從莪術中分離得到了新的杜松烷型倍半萜，莪術杜松烷倍半萜B（phacadinane B，110）[40]。從海洋真菌Leptosphaerulina Chartarumsp.3608 中分離得到2 個新的杜松烷型倍半萜化合物，來普托萜烯（Leptoterpene）A（111）和B（112），這是對Leptosphaerulina Chartarumsp.3608 的首次化學成分研究。新化合物絕對構型的測定通過單晶X 射線衍射和電子圓二色性數(shù)據(jù)分析[65]。從大米發(fā)酵的真菌小孔硬孔菌Rigidoporus microporus(Fr.) Overh 中分離得到杜松烷型倍半萜，小孔硬孔菌酮 A（rigidoporone A，113）[58]。

從奇南沉香Aquilaria malaccensisLam.的干燥木質(zhì)部中分離得到了2 個新型的杜松烷型倍半萜，沉香酮（malacinone）A（114）和B（115），具有6/6/5 三元環(huán)系統(tǒng)。它們的結構通過各種光譜數(shù)據(jù)分析確定，它們的絕對構型通過ECD 分析確定，并提出了1 個關于化合物114 和115 的生物合成途徑[66]。從石菖蒲中分離得到了石菖蒲素A（tatarinowin A，116）[67]。從內(nèi)生真菌棒曲霉Aspergillus clavatus中分離得到了1 個新的杜松烷型倍半萜，棒曲霉酮D（aspergillusone D，117）[68]。

1.8 含羧基的杜松烷型倍半萜

羧基可存在于12、14、15 位，因此常在2、14位，5、12 位，6、12 位，8、12 位可形成內(nèi)酯。結構如圖9所示。

圖9 含羧基杜松烷型倍半萜的結構Fig.9 Structures of cadinane-type sesquiterpenes with carboxyl group

從姜科高良姜Alpinia officinarumHance 根莖中得到1 個新的此類型的杜松烷型倍半萜高良姜萜烯A（alpiniaterpene A，118）[69]。從菊科植物旋復花異囊菊中分離得到2 個新的杜松烷型倍半萜(4R,10S)-δ-杜松萜烯-15-羧酸 [(4R,10S)-δ-cadinen-15-oic acid，119]、(4R,10S)-3,4,7,10-四氫蓽澄茄烯-15-羧酸 [(4R,10S)-3,4,7,10-tetrahydrocadalen-15-oic acid，120]，化合物119 和120 通過X-射線單晶衍射確定結構，它們的絕對構型主要通過比較ECD值以及通過使用來自氧原子的反常X-射線散射對Flack 參數(shù)進行完善[38]。另外，Ma 等[40]從莪術中分離得到新的含羧基的杜松烷型倍半萜，莪術杜松烷A（phacadinane A，121）。從擔子菌類樺附毛孔菌Trichaptum pargamenum(Fr.) G.Cunn.中分離得到了3α-羥基青蒿酸（3α-hydroxyartemisinic acid，122），其絕對構型是通過X-射線晶體分析得到的[25]。從艾葉的內(nèi)生菌綠木霉中分離得到了2 個杜松烷型倍半萜，綠木霉杜松烷素（trichocadinin）D（123）和E（124）。其中，化合物123 的結構和絕對構型通過X-射線晶體分析得到[28]。

1.9 苷類

杜松烷型倍半萜也有少數(shù)糖基取代的產(chǎn)物，一般可見于3、9 位。結構如圖10所示。

圖10 苷類杜松烷型倍半萜的結構Fig.10 Structures of cadinane-type sesquiterpene glycosides

從山茱萸Cornus officinalisSieb.et Zuuc.的果實中分離得到5 個新型且稀有的杜松烷型倍半萜苷類化合物，山茱萸杜松苷A-E（cornucadinosides A-E，125～129），新的化學結構連同它們的絕對構型在光譜數(shù)據(jù)的基礎上，通過對計算和實驗的ECD進行得到，這些結構擁有1 個萘骨架，在山茱萸中首次報道[70]。從傘形科竊衣屬小竊衣Torilis japonicaDecandolle 果實分離得到1 個新的杜松烷型倍半萜苷類化合物杜松烷小竊衣苷（cadinatoriloside，130），在光譜分析的基礎上對其進行了結構鑒定[71]。從菊科植物Chromolaena laevigata(Lam.) R.M.King &H.Rob 的地上部分分離得到了1 個新的不同尋常的糖基化杜松烷型倍半萜，澤蘭葡萄糖苷（chromolaevigone glucoside，131）[72]。從防己科青牛膽屬中華青牛膽Tinospora sinensis(Lour.) Merr.中分離得到了2 個新的杜松烷型倍半萜糖苷，中華青牛膽苷（tinosinenoside）G（132）和H（133），其中化合物132 的絕對構型通過含時密度泛函理論、ECD 和原位二鉬CD 法確定[73]。

1.10 杜松烷型二聚體

此外，還從自然界中發(fā)現(xiàn)了杜松烷型二聚體，常在C-2、9'位，3、9'位，3、3'位，9、14'位聚合。結構如圖11所示。

圖11 杜松烷型二聚體的結構Fig.11 Structures of dimeric cadinane-type sesquiterpenoids

從青蒿Artemisia annuaL.中分離得到了1 個新型的杜松烷型倍半萜二聚體，青蒿體A（arteannoide A，134）。其具有1 個罕見的6,8-dioxabicyclo [3.2.l]octan-7-one 環(huán)系統(tǒng)。它的結構由核磁共振波譜、電子圓二色譜和X-射線單晶衍射技術確定[74]。從土田七分離得到了三個倍半萜烯二聚體，土田七酮（involucratustones A-C，135～137），這3 個杜松烷型倍半萜含有多個相鄰的四元環(huán)?；衔?35 和136是首次在天然產(chǎn)物中出現(xiàn)的1-oxaspiro [4.4]nonane核全取代的杜松烷型倍半萜二聚體，化合物137 是1 個新型的3′,4′-裂環(huán)-杜松烷型二聚體[75]。從橄欖科植物沒藥樹的樹脂中分離得到1 個杜松烷型倍半萜二聚體，沒藥酮A（commiphoratone A，138），它的結構通過光譜、計算和結晶等方法確定為馬鞍形[76]。

1.11 其他

除上述類型外，還有其他的一些杜松烷型倍半萜，如圖12所示。肖世基等[77]從金釵石斛Dendrobium nobileLindl.莖中分離得到1 個新的杜松烷型倍半萜，經(jīng)鑒定為δ-杜松萜烯-12,14-二醇（δ-cadinen-12,14-diol，139）。從沖繩軟珊瑚Sinulariasp.中分離得到了1個新的杜松烷型倍半萜，(1R,4R,4αR)-1-過氧氫-4-異丙基-1,6-二甲基-1,2,3,4,4α,7-六氫萘 [(1R,4R,4αR)-1-hydroperoxy-4-isopropyl-1,6-dimethyl-1,2,3,4,4α,7-hexahydronaphthalene，140]，通過光譜分析和分子建模確定其結構[37]。從姜科植物土田七的根狀莖中分離得到了新的杜松烷型倍半萜土田七醇G（involucratusol G，141），化合物的平面結構是通過光譜數(shù)據(jù)和HRMS 的基礎上確定的，化合物141 的1,2-二醇基是通過原位生成的 [Rh2(OCOCF3)4]的CD 數(shù)據(jù)和Mo2(OAc)4-原位誘導的 CD 分析確定的[38]。從樟科植物Nectandra amazonumNEES.的葉中分離得到2 個杜松烷型倍半萜rel-(4S,6S)-杜松烷-1(10),7(11)-二烯[rel-(4S,6S)-cadina-1(10),7(11)-diene，142]、rel-(1R,4S,6S,10S)-杜松烷-7(11)-烯-10-醇 [rel-(1R,4S,6S,10S)-cadin-7(11)-en-10-ol，143]，其結構通過光譜技術和離散傅里葉變換分子建模確定[78]。從泰國海綿Halichondriasp.中分離得到3 個新的杜松烷型倍半萜，軟海綿C（halichon C，144）、4-表-軟海綿C（4-epi-halichon C，145）和軟海綿G（halichon G，146）[35]。從軟珊瑚Sinularia vanderlandi中分離得到 1 個新的杜松烷型倍半萜，萬得蘭定（vanderlandin，147）[79]。從真菌Montagnula donacina中分離得到新杜松烷型倍半萜類化合物，多納新醇C（donacinol C，148），其結構通過光譜、X-射線單晶衍射和計算的方法確定[29]。

圖12 其他杜松烷型倍半萜的結構Fig.12 Structures of other cadinane-type sesquiterpenoids

2 藥理作用

2.1 抗菌作用

化合物43 對大麗輪枝菌具有較強的殺滅作用，可用于棉花黃萎病的預防[36]?；衔?4、80 和140，通過金黃色葡萄球菌、沙門菌和大腸桿菌證實，具有抗菌活性[37]。化合物56 對黑曲霉菌具有中等的抗菌活性，對白念珠菌具有弱的活性[41]?；衔?5對白色念球菌ATCC 18804、白色念球菌SC-5314、新型隱球菌ATCC 13690 和酵母菌ATCC 2345進行了抗真菌測試，其最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）值為128.0 μg/mL，與兩性霉素B（MIC＝0.25 μg/mL）和酮康唑（MIC＝1.0 μg/mL）相比顯示出了輕度的抗真菌活性[26]?；衔?7、71 和72 顯現(xiàn)出了抗菌和抗真菌的活性[28]。

2.2 抗腫瘤作用

化合物13 對人乳腺癌MCF-7 細胞、人結直腸癌WiDr 細胞、人髓母細胞瘤Daoy 細胞、喉癌HEp2細胞系展示出弱的細胞毒性[11]?；衔?4、80 和140對人結腸癌HCT116細胞具有弱的細胞毒性[37]?；衔? 對HCT116 細胞表現(xiàn)出中等的細胞毒性活動，半數(shù)抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）值為16.6 μmol/L[13]?；衔?對人結腸癌SW480 細胞顯示出了微弱的抑制活性，IC50值為24.8 μmol/L[14]。倍半萜烯二聚體135和136對人類骨肉瘤U-2OS 細胞和人肝癌SMMC-7721 細胞顯現(xiàn)出強的生長抑制作用（IC50為6.78～10.27 μmol/L）[75]?；衔?3 對MCF-7 細胞和人卵巢癌OVK-18 細胞具有中等細胞毒性[34]。化合物69 對人的正常細胞產(chǎn)生可接受的細胞毒性而對腫瘤細胞產(chǎn)生高的選擇性，特別是HepG2 細胞[47]?；衔?44和145 對于人急性T 淋巴細胞白血病MOLT-3 細胞系顯現(xiàn)出中等的細胞毒性（IC50＝20.9、29.0 μmol/L）。其中，化合物 145 對 HepG2 和MDA-MB-231 顯示中等細胞毒性，IC50值分別為24.3、19.3 μmol/L[35]。化合物117 對2 種細胞株（MCF-7、A549 細胞）均顯示出細胞毒性，IC50值分別為5.9、0.2 μmol/L[68]。

2.3 抗炎作用

化合物13 能顯著抑制促炎癥誘導一氧化氮合酶蛋白的積累，是首個具有抗炎活性的海洋天然杜松烷型倍半萜[11]?；衔?4、80 和140，具有抗炎的活性[37]?；衔?5 在十四烷酸佛波醋酸酯（TPA）誘導的小鼠耳腫脹抗炎實驗具有抗炎的活性，IC50＞228 μg/耳[38]。化合物121 和110 二者的抑制效應通過對LPS-活化的巨噬細胞一氧化氮產(chǎn)量進行了評估?；衔?21 和110 對一氧化氮的產(chǎn)生有較強的抑制作用[40]。倍半萜烯二聚體137，具有顯著的抗炎活性[75]。化合物113 對小鼠單核細胞RAW264.7 巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮的抑制活性進行了評估（IC50＞25 μmol/L）[58]。

2.4 其他

化合物107 通過體外實驗證明該化合物能夠使H2O2應激損傷后心肌細胞存活率明顯增高[62]。化合物12 通過體外實驗證明其具有神經(jīng)保護作用[19]?；衔?6 對蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP1B）具有中等抑制作用，可用于治療二型糖尿病和肥胖癥[21]。具有神經(jīng)保護作用的化合物57～59 在SH-SY5Y 細胞中對MPP+所致全身的神經(jīng)細胞死亡的神經(jīng)保護效應[42]。杜松烷型倍半萜苷類化合物126～130，除了128 外，所有的化合物對α-糖苷酶都表現(xiàn)出顯著的體外抑制效果[70]?；衔?2 和64 具有明顯的抗阿爾茨海默病的作用[43]。化合物8 和21 具有抗苯腎上腺素引起的血管緊張的作用，在30 mmol/L 時血管舒張率分別為11%、7%[15]?；衔?5 抗氧化活性和對酪氨酸酶抑制活性很強[44]?；衔?01 對線蟲病具有顯著的效果，在200 μg/mL 時在36 h 時的死亡率為75.8%[57]。杜松烷型倍半萜二聚體138 能以濃度依賴的方式明顯阻礙脂質(zhì)新陳代謝[76]?；衔?2 對3T3-L1 小鼠脂肪細胞具有較弱的脂肪積累抑制作用[30]。

3 結語

杜松烷型倍半萜數(shù)量較多，主要分布于菊科、姜科、唇形科、杉科、柏科以及苔蘚等植物之中，在抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗瘧疾、抗氧化等方面具有較好的活性，尤其在抗瘧疾方面深為世人所矚目。

杜松烷型倍半萜結構極其多樣化，有的既具有芳香環(huán)，亦具有環(huán)氧、過氧基或羰基等基團，化合物分類越來越趨于復雜化。

杜松烷型倍半萜結構復雜，活性多樣，引起了越來越大的天然產(chǎn)物學者深入研究。同時，杜松烷型倍半萜手性中心多，絕對構型難以確定，也吸引了眾多有機化學、計算化學學者的關注和挑戰(zhàn)，為各種復雜化合物的絕對構型確定帶來了希望。