尚畫雨 付玉 馬穰桂 夏志

1 成都體育學(xué)院運(yùn)動醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院（四川成都610041）

2 溫州大學(xué)體育與健康學(xué)院（浙江溫州325035）

3 井岡山大學(xué)體育學(xué)院（江西吉安343009）

線粒體對細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的維持具有關(guān)鍵作用，其功能障礙被視為多種疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一[1-4]。其中，全球發(fā)病率激增的衰老相關(guān)疾病似乎有著共同的線粒體關(guān)聯(lián)[5]，例如帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）[1]等神經(jīng)退行性疾病，可因線粒體產(chǎn)生的過多活性氧（reactive oxygen species，ROS）及繼發(fā)氧化應(yīng)激而進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞死亡途徑，最終導(dǎo)致組織或器官受損。而代謝性疾病如2 型糖尿病（type Ⅱ diabetes mellitus，T2DM）亦呈現(xiàn)出與其高度相關(guān)的生物能量代謝異常變化[2]。就學(xué)界關(guān)注的心血管疾病如動脈粥樣硬化（atherosclerosis）而言[3]，線粒體途徑靶向作用研究逐漸成為防治細(xì)胞損傷或死亡的有效策略；而鑒于高增殖癌細(xì)胞比正常體細(xì)胞表現(xiàn)出更高的代謝需求，線粒體亦被視為癌癥藥物開發(fā)的重要作用靶點(diǎn)[4]。然而，由于細(xì)胞環(huán)境與線粒體功能互作影響的復(fù)雜性，線粒體在不同疾病中的作用及機(jī)制迄今尚未厘清。

近些年研究發(fā)現(xiàn)，CDGSH 鐵硫簇結(jié)構(gòu)域1（CDGSH iron sulfur domain 1， CISD1/mitoNEET，mitoNEET）作為一種新興的噻唑烷二酮類藥物（thia?zolidinediones，TZDs）線粒體靶點(diǎn)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[6]、線粒體氧化能力[7]及自噬[8]方面具有重要作用，從而可能影響多種組織器官（如脂肪和肝臟）的鐵穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)[3，9-11]。例如，mitoNEET 可通過與電壓依賴性陰離子通道1（voltage-dependent anion chan?nel 1，VDAC1）互作，誘發(fā)抗凋亡效應(yīng)[6]；并可通過降低線粒體膜電位并與E3泛素連接酶Parkin（PARK2）相結(jié)合，促進(jìn)Parkin介導(dǎo)線粒體自噬[8]。鑒于細(xì)胞凋亡與自噬機(jī)制在運(yùn)動模型中的研究[12]，推測mitoNEET 可能通過與VDAC1、Parkin互作而參與調(diào)節(jié)運(yùn)動干預(yù)下的凋亡及自噬過程。因此，本研究應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索Web of Science 和Pubmed 數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫2001年1月至2021年2月刊發(fā)的mitoNEET 相關(guān)文獻(xiàn)（中文檢索詞為“CDGSH 鐵硫簇結(jié)構(gòu)域1”，英文檢索詞為“CISD1，mitoNEET”），梳理并歸納mitoNEET 的生物學(xué)功能及其與相關(guān)疾病的關(guān)系，以期為靶向mitoNEET的藥物和/或運(yùn)動干預(yù)手段的開發(fā)和應(yīng)用提供有益參考。

1 mitoNEET概述

線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）蛋白mitoNEET 最初是作為T2DM 治療藥物吡格列酮（Pioglitazone，PGZ）的靶標(biāo)而被發(fā)現(xiàn)，因其來源于線粒體（mitochondrion）且組分中含有獨(dú)特的“NEET”（Asn-Glu-Glu-Thr）氨基酸序列而被命名為mitoNEET[13]。除mitoNEET 之外，NEET 蛋白家族還包括CISD2（Miner1/NAF-1）和CISD3（Miner2），三者共享CDGSH結(jié)構(gòu)域，且該結(jié)構(gòu)域包含該家族的[Fe-S]鐵硫簇特征[14]。對NEET家族的功能研究表明，其三者均參與了簇轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移[5]。mitoNEET 亦為鋅指蛋白家族成員，其并不含鋅離子，而是一個含有定位于胞漿的[2Fe-2S]鐵硫結(jié)合域的二聚體，參與線粒體內(nèi)外鐵硫簇轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。Fe 和S 原子電子離域的能力使鐵硫結(jié)合域具有執(zhí)行其介導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移的起始功能，因而鐵硫中心成為光合作用和電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）上的主要組成部分以及移動電子載體鐵氧還蛋白的氧化還原活性中心。

基于此，F(xiàn)erecatu 等[16]指出，mitoNEET 為哺乳動物細(xì)胞內(nèi)首個被發(fā)現(xiàn)參與胞漿鐵硫蛋白[如鐵調(diào)節(jié)蛋白1（iron regulatory protein 1，IRP1）]修復(fù)的線粒體蛋白，可通過引起鐵硫簇向胞漿apo-IRP1 蛋白的釋放和轉(zhuǎn)移，而促進(jìn)胞漿內(nèi)氧化應(yīng)激損傷的IRP1 修復(fù)，但目前仍需進(jìn)一步研究探明此轉(zhuǎn)移過程的生理功能。近期報(bào)道表明，mitoNEET 可能作為線粒體氧化還原反應(yīng)[17]和/或胞漿pH[18]的感應(yīng)器而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)，從而幫助應(yīng)激敏感性鐵硫蛋白從氧化應(yīng)激損傷中恢復(fù)[19]，這對于防治諸如癌癥和其他相關(guān)疾病等細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)pH失穩(wěn)態(tài)或氧化應(yīng)激損傷的病癥具有重要意義。

2 mitoNEET的生物學(xué)功能

2.1 參與調(diào)節(jié)線粒體功能障礙及自噬

研究證實(shí)，mitoNEET 作為機(jī)體能量代謝所必需的組分，是調(diào)節(jié)線粒體功能的關(guān)鍵膜蛋白[7]。Wiley 等[20]報(bào)道指出，mitoNEET基因敲除（mitoNEETknock-out，mitoNEETKO）小鼠雖未表現(xiàn)出明顯的性狀異常，但在提取分離其心肌線粒體后發(fā)現(xiàn)呼吸功能解耦聯(lián)，其中態(tài)3呼吸約減少30%，整體呈現(xiàn)出氧化磷酸化和電子傳遞過程的明顯受損。Habener 等[21]離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利用siRNA 干擾mitoNEET 表達(dá)后低氧/復(fù)氧模型小鼠心肌細(xì)胞凋亡顯著增加達(dá)1.9 倍，而mitoNEET 過表達(dá)則導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率下調(diào)53%，提示mitoNEET 對抑制氧化應(yīng)激所致的細(xì)胞凋亡具有重要作用。Vernay 等[22]和Furihata[23]等近期進(jìn)一步研究表明，細(xì)胞中缺乏mi?toNEET 將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體總量和嵴密度減少，細(xì)胞呼吸作用減弱，表明mitoNEET參與維持線粒體穩(wěn)態(tài)。

此外，不少研究結(jié)果[24-26]亦顯示了mitoNEET 配體在調(diào)節(jié)細(xì)胞生物能量代謝中的積極作用。Geldenhuys[24]和Saralkar[25]等報(bào)道指出，mitoNEET 配體NL-1（mi?toNEET Ligand-1）治療可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體ETC復(fù)合體Ⅰ免受魚藤酮的毒性損害以及缺血再灌注后腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。另一mitoNEET配體TT01001 干預(yù)對db/db小鼠高血糖癥、高脂血癥和糖耐量受損以及骨骼肌線粒體ETC復(fù)合體Ⅱ和Ⅲ活性均具有明顯改善作用[26]。以上研究結(jié)果提示，mi?toNEET 在維持線粒體能量代謝功能中具有關(guān)鍵作用。未來旨在探索mitoNEET 配體作用的研究對于防治PD、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）等線粒體功能障礙相關(guān)疾病可能具有重要意義。

Lipper等[6]近期的報(bào)道指出，mitoNEET在細(xì)胞內(nèi)以氧化還原依賴的方式調(diào)節(jié)OMM蛋白VDAC1，后者能在膜上形成親水性通道，調(diào)控陰、陽離子和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）及其它代謝物（如Cyt C）進(jìn)出線粒體。該研究發(fā)現(xiàn)，被氧化的mitoNEET可與VDAC1 互作，介導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的閉合，使得Cyt C 等VDACs 代謝物的流動受限從而抑制細(xì)胞凋亡。此外，Purnell 等[27]在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SHSY5Y）中利用mitoNEET 標(biāo)記線粒體則觀察到線粒體自噬現(xiàn)象。Kusminski 等[8]近期研究發(fā)現(xiàn)，mitoNEET 亦可能作為Parkin 泛素化作用底物而參與Parkin 途徑介導(dǎo)線粒體自噬過程，從而對細(xì)胞存活發(fā)揮關(guān)鍵作用，但具體機(jī)制仍有待后續(xù)研究予以確認(rèn)。

Yokokawa 等[28]報(bào)道小鼠在4 周轉(zhuǎn)輪運(yùn)動后跖肌和附睪白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中的mitoNEET 和線粒體ETC復(fù)合體Ⅰ-Ⅳ的亞基蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，且mitoNEET 表達(dá)與5 個ETC 復(fù)合體亞基之間呈顯著正相關(guān)，提示耐力運(yùn)動誘導(dǎo)的跖肌和附睪WAT中線粒體生物發(fā)生與mitoNEET協(xié)同表達(dá)，這可能是維持線粒體完整性的關(guān)鍵所在。在后續(xù)的研究過程中，還需考慮采用siRNA干擾和/或敲除mitoNEET基因探明其是否調(diào)控運(yùn)動誘導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生，并通過大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)對肥胖/胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）被試實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)動干預(yù)，從線粒體質(zhì)量控制（生物發(fā)生、自噬、融合/分裂）角度探究可能的影響機(jī)制。

2.2 參與調(diào)節(jié)脂代謝和胰島素敏感性

mitoNEET 蛋白在脂肪等胰島素（insulin，INS）敏感組織中廣泛存在，其表達(dá)在前體脂肪細(xì)胞內(nèi)處于較低水平，而在分化成熟的脂肪細(xì)胞內(nèi)則顯著增加[29]。Kusminski 團(tuán)隊(duì)[30]觀察到mitoNEET 過表達(dá)的ob/ob小鼠呈現(xiàn)脂肪良性形成而致體重明顯增加，ROS 生成顯著減少，但胰島素敏感性（insulin sensitivity，ISI）無明顯變化；相反，肥胖小鼠mitoNEETKO后，ISI顯著下調(diào)而線粒體ROS水平上調(diào)，提示mitoNEET可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量利用、脂代謝以及ISI 方面具有關(guān)鍵作用。Kus?minski 等[30]指出，鐵是ETC 活性的限速成分，mitoNEET作為鐵硫簇轉(zhuǎn)移蛋白可通過抑制線粒體將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿進(jìn)而減弱呼吸作用和脂肪酸氧化，從而引起脂肪組織擴(kuò)張。Roberts 等[31]分析，mitoNEET 可能是通過與調(diào)節(jié)INS的關(guān)鍵酶GDH1互作，進(jìn)而在INS調(diào)控中發(fā)揮重要作用，但其具體作用機(jī)制目前仍不清楚。

另外，Pihan-Le 等[32]報(bào)道指出，肥胖可能與皮下脂肪（subcutaneous adipose tissue，SAT）和內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）內(nèi)鐵超載有關(guān)。Moreno-Navarrete 等[9]后續(xù)研究表明，肥胖患者SAT 和VAT中mitoNEET 的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著降低，且與患者BMI 水平、鐵聚集和氧化損傷相關(guān)基因（FTL、CYBA）呈明顯負(fù)相關(guān)，與線粒體生物合成基因（PPARGC1A、TFAM、MT-CO3）、脂肪棕色化基因（PRDM16、UCP1）和鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因（TF，ACO1，IS?CA2）表達(dá)呈顯著正相關(guān)；此外，他們還發(fā)現(xiàn)，在SAT 和VAT 分化過程中mitoNEET基因表達(dá)均明顯上調(diào)且與成脂基因（ADIPOQ、FASN、ACO1）水平呈顯著正相關(guān)?？傊?，脂肪組織中mitoNEET基因表達(dá)與脂肪生成、WAT 棕色化以及鐵穩(wěn)態(tài)基因標(biāo)志物的表達(dá)顯著正相關(guān)，由此說明mitoNEET 參與介導(dǎo)WAT 棕色化和正性調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)。未來可進(jìn)一步開展脂肪組織功能的離體研究，以明確mitoNEET在人體脂肪生成中的作用機(jī)理以及脂肪組織中鐵硫蛋白與mitoNEET之間的關(guān)系。

最近Segrestin 等[33]還發(fā)現(xiàn)，健康成年男性經(jīng)8周過量飲食攝入引起體重適度增長伴SAT 增加，但并未導(dǎo)致肥胖，這與血清鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)T）表達(dá)明顯下調(diào)有關(guān)；而被試SAT 中脂質(zhì)儲存相關(guān)基因（mitoNEET、SCD、DGAT2、SREBF1）表達(dá)上調(diào)，其中mitoNEET上調(diào)與鐵聚集基因FTL表達(dá)下調(diào)呈負(fù)線性相關(guān)，這與More?no-Navarrete 等[9]報(bào)道的結(jié)果一致，表明SAT 中鐵代謝與脂質(zhì)儲存基因（如mitoNEET）之間存在密切聯(lián)系，但仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

3 mitoNEET在相關(guān)疾病中的作用

3.1 T2DM

T2DM 治療藥物TZDs 是一類INS 增敏劑，其通過與胞核中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxi?some proliferators-activated receptor γ，PPARγ）結(jié)合，激活下游基因轉(zhuǎn)錄，從而改善IR、高血糖、高胰島素血癥以及脂質(zhì)代謝紊亂等病理改變，其代表性藥物為PGZ 和羅格列酮（rosiglitazone，RGZ）[34]。然而，PGZ 和RGZ 易誘發(fā)水腫、體重增加、骨質(zhì)疏松、低血壓等一些不良反應(yīng)，阻礙了其在臨床中的廣泛應(yīng)用，而引起上述副作用的原因則在于其對體內(nèi)PPARγ完全而又強(qiáng)烈的激活作用[34]。近些年來，學(xué)者們研發(fā)了一些不與PPAR? 結(jié)合的新型TZDs，例 如MSDC-0160（PNU-91325）和MSDC-0602，旨在通過與mitoNEET和線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體（mitochondrial pyruvate carrier，MPC/mTOT）兩個線粒體靶點(diǎn)互作而發(fā)揮作用[29]。

一方面，Bolten 等[35]觀察到MSDC-0160 與mi?toNEET及線粒體的結(jié)合方式與PGZ、RGZ相似，每日口服給藥MSDC-0160 可引起mitoNEET基因和PPARγ輔激活因子1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，故推測mitoNEET可能參與調(diào)節(jié)線粒體生物能量代謝的信號通路變化。Colca 等[36]還發(fā)現(xiàn)，為期12周MSDC-0160治療的降血糖效果與PGZ相同，且水腫發(fā)生率較PGZ 降低達(dá)50%。另一個臨床候選藥物MSDC-0602也得到了類似結(jié)果：其在增強(qiáng)ISI方面的積極作用與MSDC-0160相同，而肝內(nèi)糖異生和脂肪生成幾率更低，且PPARγ-/-基因修飾的小鼠亦呈現(xiàn)出相同的代謝特點(diǎn)，表明MSDC-0602作用效應(yīng)與PPARγ無關(guān)，因而選擇該藥物治療T2DM將有助于降低PPARγ介導(dǎo)的副作用[37]。由此可見，TZDs（包括PGZ和RGZ在內(nèi)）的藥效在一定程度上歸因于其與mitoNEET的互作。

另一方面，MSDC-0160、MSDC-0602 和PGZ 被證明均可與位于線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial mem?brane，IMM）上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MPC 組分互作，促進(jìn)小鼠棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）形成并增強(qiáng)ISI，而MPC基因缺失則將導(dǎo)致BAT 形成明顯受阻[38，39]。鑒于糖酵解生成的丙酮酸由MPC跨過IMM運(yùn)輸并最終被氧化生成ATP，以維持糖異生和脂肪生成過程，因此特異性靶向MPC 對于治療DM 可能具有巨大潛力。上述研究將選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑理論引入了DM治療藥物設(shè)計(jì)中，有利于避免TZDs 由于完全激動PPARγ而帶來的副作用，為TZDs廣泛的臨床引用開啟了新的篇章。在未來的研究中，還應(yīng)對所合成的衍生物進(jìn)行DM-PPARγ模型的活性比較及相關(guān)副作用的評價，以期開發(fā)出理想的選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑。

3.2 脂肪肝

Hu 等[10]利用mitoNEETKO 小鼠建立實(shí)驗(yàn)性脂肪肝（steatohepatitis）模型并發(fā)現(xiàn)：mitoNEETKO 對照小鼠呈現(xiàn)出肝脂肪變性減少，但其炎性損傷加重，然而脂肪肝成模的mitoNEETKO 小鼠血清脂聯(lián)素和回腸成纖維細(xì)胞生長因子15（fibroblast growth factor 15，F(xiàn)gf15）表達(dá)均顯著升高，二者協(xié)同作用進(jìn)而下調(diào)肝內(nèi)氧化應(yīng)激和核因子-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，致使肝脂肪和ROS含量顯著減少，從而有效減輕脂肪肝小鼠炎性損傷。上述研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素和Fgf15 作為關(guān)鍵的脂肪-腸-肝代謝協(xié)調(diào)物參與介導(dǎo)mitoNEET缺失對脂肪肝的保護(hù)作用，提示藥理性抑制mitoNEET可能有助于防治脂肪肝。

3.3 癌癥

近些年大量研究結(jié)果表明，多種癌癥的發(fā)生發(fā)展均伴隨著mitoNEET基因突變和/或蛋白表達(dá)變化，而mitoNEET 蛋白參與維持癌細(xì)胞存活、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[40-47]。Salem 等[40]最初在乳腺癌（breast cancer，BCa）細(xì)胞中觀察到mitoNEET 過表達(dá)可上調(diào)線粒體ETC復(fù)合物活性，并抑制饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬，促進(jìn)腫瘤生長。與Salem 等[40]過表達(dá)mitoNEET 的研究策略相反，Sohn等[41]在BCa細(xì)胞中抑制mitoNEET表達(dá)，并觀察到線粒體鐵超載和ROS 大量生成進(jìn)而激活細(xì)胞自噬，明顯阻止腫瘤生長。盡管尚未明確mitoNEET 與癌細(xì)胞過度增殖之間的具體聯(lián)系，但Salem[40]和Sohn[41]等一致認(rèn)為mitoNEET 及其密切相關(guān)的線粒體ETC 復(fù)合體可能在BCa 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，但其作用機(jī)制目前尚未厘清。

Ge 研究組[42]主要關(guān)注前列腺癌（prostate cancer，PCa）早期診斷指標(biāo)前列腺特異性抗原（prostate-specif?ic antigen，PSA），他們在mitoNEET基因的DNA 調(diào)控區(qū)確認(rèn)了調(diào)控血清PSA 水平的單核苷酸多態(tài)性，提示mitoNEET基因參與了PCa 的發(fā)生發(fā)展，但其具體關(guān)聯(lián)仍不清楚。Dongsoo 等[43，44]和Meram 等[45]分別報(bào)道了1例口腔腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）、1 例黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）和15 例鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）病例，與腫瘤術(shù)中切除的良性癌旁組織相比，三類口腔惡性腫瘤中mitoNEET蛋白表達(dá)均明顯增加，他們推測這一變化降低了線粒體鐵濃度，因而腫瘤相關(guān)的線粒體改變可能繼發(fā)于mitoNEET 表達(dá)上調(diào)及其它影響因素。Yuan 等[46]為探討鐵死亡在肝細(xì)胞癌（hepa?tocellular carcinoma，HCC）中的作用，選取鐵死亡誘導(dǎo)劑愛拉斯汀處理人HCC 細(xì)胞，結(jié)果顯示愛拉斯汀可誘導(dǎo)mitoNEET 呈現(xiàn)鐵依賴性的表達(dá)上調(diào)；而使用siRNA干擾mitoNEET表達(dá)后，HCC細(xì)胞內(nèi)鐵介導(dǎo)的線粒體脂質(zhì)過氧化（lipid peroxidation，LP）反應(yīng)增強(qiáng)，加劇愛拉斯汀誘導(dǎo)的鐵死亡；相反，施加mitoNEET 的鐵硫簇穩(wěn)定劑PGZ 處理則有效抑制HCC 細(xì)胞內(nèi)線粒體鐵吸收、LP 和鐵死亡。上述結(jié)果表明mitoNEET 缺失會引起線粒體鐵超載，進(jìn)而鐵離子介導(dǎo)芬頓反應(yīng)并由LP誘導(dǎo)鐵死亡，mitoNEET 可通過減少線粒體鐵聚集以預(yù)防線粒體受損，從而對鐵死亡誘導(dǎo)HCC 發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Chen等[47]還發(fā)現(xiàn)，對A375惡性黑色素瘤（melanoma）細(xì)胞施加異甘草素（isoliquiritigenin，ISL）處理可明顯下調(diào)癌細(xì)胞mitoNEET 蛋白表達(dá)和線粒體膜電位并上調(diào)ROS 水平和細(xì)胞凋亡率，而A375 癌細(xì)胞mitoNEET 過表達(dá)則可有效逆轉(zhuǎn)上述反應(yīng)，提示ISL 誘導(dǎo)A375 癌細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙是通過抑制mitoNEET 表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，同時亦再次表明mitoNEET是癌癥治療的線粒體潛在靶點(diǎn)。

3.4 神經(jīng)退行性疾病

如前所述，mitoNEET 參與維持線粒體穩(wěn)態(tài)，而紋狀體多巴胺的丟失與線粒體功能障礙有關(guān)，后者進(jìn)而參與介導(dǎo)PD 發(fā)生發(fā)展[48]。Geldenhuys 等的研究[1]進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，他們觀察到mitoNEETKO 小鼠呈現(xiàn)出的ROS 增多、紋狀體多巴胺和酪氨酸羥化酶陽性表達(dá)進(jìn)行性下降以及行為缺陷均與紋狀體線粒體完整性喪失有關(guān)，且紋狀體內(nèi)出現(xiàn)鐵異常聚集，推測可能是mitoNEETKO引起ROS和超氧化物大量生成導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而致使6月齡小鼠表現(xiàn)出諸多早期PD相關(guān)神經(jīng)退行性變（neurodegeneration）。因此，mi?toNEET可能是治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵潛在靶點(diǎn)。

3.5 動脈粥樣硬化

有研究發(fā)現(xiàn)，炎性刺激可通過誘導(dǎo)mitoNEET 活化而引起凋亡等信號的應(yīng)答[2，10，49]。近年Xiong 等[2]指出，與其它主動脈層和WAT相比，mitoNEET優(yōu)先在BAT和血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）表達(dá)，且PVAT 的產(chǎn)熱、代謝能力等生理功能與mitoNEET 密切相關(guān)；PVAT 中mitoNEET 過表達(dá)可增強(qiáng)PVAT功能并減輕局部炎癥，抑制動脈粥樣硬化病變形成。此外，Chang 等[49]亦發(fā)現(xiàn)老年小鼠缺乏PVAT 會導(dǎo)致動脈硬度明顯增加，而老年小鼠飼喂高脂膳食可顯著誘導(dǎo)PVAT 肥大和mitoNEET 蛋白表達(dá)下調(diào)，同樣引起動脈硬度增加；然而通過給予PGZ治療顯著上調(diào)mi?toNEET 表達(dá)和/或PVAT 內(nèi)mitoNEET 過表達(dá)均能明顯下調(diào)炎癥基因表達(dá)，有效改善動脈硬度，表明mi?toNEET 可能通過參與維持和/或增強(qiáng)PVAT 的正常生理功能以及炎癥穩(wěn)態(tài)而防治動脈粥樣硬化。因此，深入研究mitoNEET 在炎癥中的調(diào)控機(jī)制對于延緩衰老進(jìn)程、防治衰老相關(guān)疾病可能具有重要意義。

綜上所述，可歸納OMM 蛋白mitoNEET 的生物學(xué)功能如圖1所示。

圖1 線粒體外膜蛋白mitoNEET的生物學(xué)功能

4 結(jié)語

作為一種多功能蛋白，mitoNEET 在多種信號通路中均不可或缺。其不僅具有抗凋亡活性，且參與介導(dǎo)線粒體自噬和WAT棕色化的發(fā)生，并作為PGZ的靶標(biāo)而發(fā)揮抗IR、炎癥和腫瘤侵襲的功能，在正性調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)過程中亦有重要貢獻(xiàn)。但是，目前學(xué)界對于該蛋白的研究仍有待繼續(xù)深入，后續(xù)應(yīng)考慮在體內(nèi)或體外不同應(yīng)激狀態(tài)下，或在肥胖、腫瘤等不同模型中，深入探究mitoNEET 與TZDs 藥物結(jié)合、與其它相關(guān)通路以及調(diào)節(jié)因子的相互作用，以期探明mitoNEET在調(diào)節(jié)凋亡信號、成脂基因和線粒體自噬等過程中的不同作用究竟如何整合至協(xié)調(diào)反應(yīng)之中。盡管mitoNEET 發(fā)揮上述功能的分子機(jī)制尚有待未來研究進(jìn)一步闡明，但這一特殊的NEET家族蛋白可能成為藥物和/或運(yùn)動干預(yù)等諸多獨(dú)立生物進(jìn)程中的共同靶點(diǎn)。