翟躍芬，王虎清，展淑琴，吳海琴

1陜西師范大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710062；2西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安710004

重度腦梗死往往會(huì)致患者嚴(yán)重殘疾甚至死亡。腦梗死早期再通治療至關(guān)重要，可盡快恢復(fù)梗死區(qū)域腦組織的血液供應(yīng)，減輕神經(jīng)功能損傷程度。當(dāng)前腦梗死再通治療中以靜脈溶栓治療最為推薦，其有效性已得到證實(shí)［1-3］，但影響溶栓治療的因素較多，并非都能取得良好預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表）評(píng)分是影響溶栓預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，溶栓前NIHSS評(píng)分高是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［4-8］。目前關(guān)于靜脈溶栓治療NIHSS評(píng)分高的重度腦梗死國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道均較少，且多系回顧性研究，結(jié)論也不一致。此外針對(duì)重度腦梗死靜脈溶栓危險(xiǎn)因素的分析未見(jiàn)報(bào)道。本文旨在通過(guò)更大樣本量、入選及分組標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、研究過(guò)程可控、證據(jù)級(jí)別更高的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，揭示NIHSS評(píng)分≥12的急性重度腦梗死患者應(yīng)用靜脈溶栓治療的療效及安全性，并分析該類患者溶栓后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，以期為臨床上該類患者在選擇靜脈溶栓治療時(shí)提供有效參考信息。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象及分組

2015年1月1日～2020年1月31日在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科及神經(jīng)內(nèi)科就診的NIHSS 評(píng)分≥12的急性腦梗死患者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象均被告知并簽署知情同意書，符合倫理學(xué)規(guī)范。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；NIHSS評(píng)分≥12；發(fā)病4.5 h內(nèi)；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3月有重大頭顱外傷史或卒中史；既往有顱內(nèi)出血；有顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤；1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺，近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；活動(dòng)性內(nèi)出血；口服抗凝藥物且INR>1.50或48 h內(nèi)曾接受肝素治療，APTT超過(guò)正常值；血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L；血糖<2.7 mmol/L；CT提示多腦葉梗死（低密度影>1/3大腦半球）；妊娠期婦女；患者或家屬拒絕入組。

應(yīng)用隨機(jī)信封法將入組患者進(jìn)行隨機(jī)分組。一名研究者將標(biāo)有“0”或“1”數(shù)字的紙條裝入不透光、密封的信封中，“0”代表對(duì)照組，“1”代表治療組，使用Excel軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，信封按照隨機(jī)數(shù)字表序號(hào)排序，入組患者按照入組先后順序排序。治療前由另一名研究者根據(jù)患者的入組序號(hào)打開(kāi)相應(yīng)序號(hào)的信封，主管醫(yī)師按照相應(yīng)的分組方法進(jìn)行治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入組后自愿退出或中斷試驗(yàn)者；因病情變化不適宜繼續(xù)原治療者；病例資料收集不完整者；失訪者。

1.2 治療方案

觀察組給予靜脈應(yīng)用阿替普酶（rt-PA，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司），劑量0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），10%總量于1 min內(nèi)靜脈注射，余下劑量持續(xù)靜脈滴注60 min；并予以他汀類、依達(dá)拉奉腦保護(hù)及活血藥物。溶栓24 h后查頭顱CT，確定無(wú)顱內(nèi)出血者，給予阿司匹林腸溶片抗血小板聚集治療。對(duì)照組入院后即給予阿司匹林腸溶片、他汀、依達(dá)拉奉及活血藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、房顫，記錄治療距發(fā)病時(shí)間、TOAST分型及前循環(huán)或后循環(huán)梗死；觀察組記錄溶栓前收縮壓及舒張壓；由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估兩組患者治療前及治療后24 h、1周和1月后的NIHSS評(píng)分，評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能改善狀況；3月后行mRS（改良Rankin量表）評(píng)分評(píng)價(jià)患者生活自理能力及預(yù)后情況（mRS評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好，3～5分及死亡為預(yù)后不良）。并對(duì)兩組患者在治療后1周，進(jìn)行癥狀性顱內(nèi)出血的觀察，探討其安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；治療3月后mRS評(píng)分的比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究入組患者188例，剔除36例：入組后拒絕相應(yīng)治療方案者18例；入組后退出、中斷試驗(yàn)者12例；入組后因病情變化不能繼續(xù)研究者2例，失訪者4例。最終共納入152例患者，觀察組及對(duì)照組各76例。其中觀察組男42例，女34例，年齡33～85（61.6±12.03）歲；對(duì)照組男44例，女32例，年齡41～80（61.3±10.52）歲。兩組患者基線特征（性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、房顫、治療前NHISS評(píng)分、治療距發(fā)病時(shí)間、TOAST分型及梗死部位）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Clinical characteristics of the patients in the two groups

2.2 療效及安全性比較

2.2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、3月后mRS評(píng)分及預(yù)后良好率的比較 對(duì)兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差分析來(lái)評(píng)估治療效果顯示：兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分均差異顯著（F=373.344，P<0.001），兩組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.001）；時(shí)間與分組之間存在交互效應(yīng)（F=44.672，P<0.001）；治療后觀察組NIHSS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組（F=24.684，P<0.001）。在治療前后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)做兩樣本t檢驗(yàn)顯示：治療前兩組NIHSS評(píng)分無(wú)顯著差異（t=1.961，P=0.052），治療后各時(shí)間點(diǎn)觀察組NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（治療后24 ht=-4.597，P<0.001；治療后1 周t=-5.931，P<0.001；治療后1 月t=-6.642，P<0.001，表2）。

mRS評(píng)分結(jié)果顯示：觀察組mRS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（t=4.396，P<0.001）；預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組（χ2=13.571，P<0.001，表2）。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、3月后mRS評(píng)分及預(yù)后良好率的比較Tab.2 Comparison of NIHSS scores before and after treatment(Mean±SD),mRS scores at 3 months(Mean±SD)and the rate of good prognosis(%)between the two groups

2.2.2 安全性分析 觀察組溶栓治療24 h內(nèi)，因梗死后出血腦疝死亡1例；對(duì)照組治療1月內(nèi)，因心衰心源性休克死亡1例。觀察組治療后1周內(nèi)發(fā)生癥狀性腦出血4例（5.26%）；對(duì)照組發(fā)生2例（2.63%），兩組比較無(wú)明顯差異（χ2=0.694，P=0.405）。

2.3 靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析

2.3.1 單因素分析 依據(jù)治療3月后的mRS評(píng)分將觀察組患者分為預(yù)后良好組（30例），預(yù)后不良組（46例），單因素分析提示高血壓病史、發(fā)病至溶栓間隔時(shí)間、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為預(yù)后的相關(guān)影響因素（P<0.05，表3）。

表3 靜脈溶栓組預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of factors associated with poor prognosis after intravenous thrombolysis

2.3.2 多因素Logistic回歸分析 以預(yù)后良好與否為因變量，以單因素分析中P<0.05的變量為自變量，進(jìn)一步行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病至溶栓間隔時(shí)間、溶栓前收縮壓及入院時(shí)NIHSS評(píng)分是靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate analysis of risk factors for poor prognosis after intravenous thrombolysis

3 討論

腦梗死嚴(yán)重程度分級(jí)依據(jù)多樣，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)研究認(rèn)為NIHSS評(píng)分≥12分時(shí)，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)大血管閉塞發(fā)生的可能性大，病情重，系重度腦梗死［10-12］。本研究基于目前對(duì)NIHSS評(píng)分分級(jí)的研究，將NIHSS評(píng)分≥12的腦梗死患者歸為重度腦梗死。重度腦梗死常規(guī)治療效果不佳，致殘率和死亡率均顯著高于一般腦梗死。靜脈溶栓是治療急性腦梗死最為推薦的方法，但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)重度腦梗死應(yīng)用靜脈溶栓治療的研究較少。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)NIHSS>12是靜脈溶栓治療急性腦梗死3 月不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素［13］。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究只有田文生和童艷飛兩篇研究報(bào)道。田文生的研究結(jié)果提示NIHSS評(píng)分>10的中重度腦梗死患者，靜脈溶栓治療療效優(yōu)于常規(guī)治療，且癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加［14］。童艷飛的研究結(jié)果顯示NIHSS 評(píng)分≥15 的重型腦梗死患者，使用靜脈溶栓治療是有效且安全的［15］。綜上，目前相關(guān)研究較少，且研究結(jié)論存在差異，考慮以上均系回顧性研究，沒(méi)有采用隨機(jī)對(duì)照，且樣本量偏小，本文采用研究證據(jù)級(jí)別更高的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的效力和結(jié)果的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，重度腦梗死患者靜脈溶栓治療后NIHSS評(píng)分的降低較常規(guī)治療組更為顯著，神經(jīng)功能缺損得到明顯改善，3月后靜脈溶栓組患者的生活自理能力明顯好于對(duì)照組，預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組；且兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率無(wú)差異。提示NIHSS評(píng)分≥12的重度腦梗死應(yīng)用靜脈溶栓治療的效果好于常規(guī)治療，能夠從靜脈溶栓治療中獲益，這同田文生［14］及童艷飛［15］的研究結(jié)果一致，但與Amitrano等［13］的研究結(jié)論存在差異。Amitrano的回顧性研究納入多家醫(yī)院數(shù)據(jù)，在病例入選和治療方案的統(tǒng)一性上有差異，混雜因素不平衡，且樣本量偏少，因而結(jié)論具有一定的局限性。

NIHSS評(píng)分≥12的腦梗死患者，臨床癥狀均較嚴(yán)重，且多數(shù)系頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈等大動(dòng)脈的閉塞，靜脈溶栓的血管再通率往往較低［16,17］，但本研究仍顯示了積極的效果。其機(jī)制可能是與溶栓治療后小血管再通兼?zhèn)戎Т鷥敚纳屏巳毖X組織灌注有關(guān)［18,19］。觀察組一NIHSS評(píng)分為20的患者，檢查顯示為肥厚性梗阻性心肌病、心房顫動(dòng)，左心房存在血栓，考慮急性腦栓塞，溶栓治療1月后NIHSS評(píng)分7分，治療3月后mRS評(píng)分3分，行MRA檢查提示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞仍然存在，該患者的獲益即考慮得益于小血管的再通兼?zhèn)戎У拇鷥敗?/p>

以往有較多關(guān)于急性腦梗死靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道，但目前無(wú)重度腦梗死靜脈溶栓危險(xiǎn)因素的報(bào)道。本研究在NIHSS評(píng)分≥12的靜脈溶栓患者中進(jìn)行了危險(xiǎn)因素的分析，結(jié)果顯示發(fā)病至溶栓間隔時(shí)間、溶栓前收縮壓及入院時(shí)NIHSS評(píng)分是靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后再灌注時(shí)間每延遲30 min，獲得良好預(yù)后的概率降低10.6%［20］，故發(fā)病至溶栓間隔時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后不良的可能性越大?；颊唛]塞腦動(dòng)脈壁已變性、壞死，且長(zhǎng)期高血壓動(dòng)脈壁本身存在不同程度損傷，血壓過(guò)高容易引起腦灌注過(guò)多，從而加重腦水腫或者出現(xiàn)繼發(fā)性顱內(nèi)出血，導(dǎo)致預(yù)后不良［21,22］。而NIHSS評(píng)分高的急性腦梗死患者可挽救的缺血半暗帶少，且常系大血管閉塞，溶栓治療后易出現(xiàn)血管無(wú)法再通、再灌注損傷及癥狀性顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，易發(fā)生不良預(yù)后［23］。

綜上，NIHSS評(píng)分≥12的急性重度腦梗死患者在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥及禁忌癥下采用靜脈溶栓治療是有效且安全的。發(fā)病至溶栓間隔時(shí)間、溶栓前收縮壓及入院時(shí)NIHSS評(píng)分是重度腦梗死靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示針對(duì)重度腦梗死盡早實(shí)施溶栓及溶栓前控制血壓能夠獲得更加良好的預(yù)后。