苑帆,郭華林,徐顏紅
1.許昌市中心醫(yī)院,河南 許昌 461000;2.河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院,河南 鄭州 450002
卵巢功能不全是女性常見病癥,是指女性在月經(jīng)初潮年齡無異常,第二性特征發(fā)育過程正常,月經(jīng)周期建立規(guī)律,但在40歲以前發(fā)生卵泡衰竭或醫(yī)源性損傷等情況,造成卵巢功能逐漸衰退[1]。本病常見于40歲左右女性,表現(xiàn)為月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、雌激素水平下降等病理特征,患病率為1.0%~3.0%,呈逐年升高且年輕化趨勢,使女性生育能力降低,甚至造成不孕,嚴(yán)重影響患者的身心健康,生活質(zhì)量顯著下降[2-3]。同時(shí)患者雌激素水平下降,會(huì)造成心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等功能異常,增加心腦血管、骨質(zhì)疏松等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),危及患者生命安全[4]。由于疾病發(fā)生因素復(fù)雜,涉及免疫、感染、環(huán)境、醫(yī)源性損傷、心理及遺傳等因素,西醫(yī)治療常采用激素補(bǔ)充治療,能夠糾正雌激素缺乏癥,防治骨質(zhì)疏松、心血管疾病。其中戊酸雌二醇片(商品名克齡蒙)是西醫(yī)廣泛應(yīng)用的激素替代藥物,可改善患者卵巢功能,誘發(fā)促排卵[5]。但西醫(yī)治療效果與治療風(fēng)險(xiǎn)有高度一致性,停藥后疾病反復(fù),長期應(yīng)用不良反應(yīng)多。因此,亟須探索一種合理、有效的治療藥物。中醫(yī)對(duì)卵巢功能不全的診治積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)古籍對(duì)其無確切病名記載,現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)發(fā)病特點(diǎn),將其歸屬于“血枯”“不孕”“月經(jīng)過少”等范疇,并認(rèn)為正虛和伏邪是重要的致病因素[6]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為,該病病機(jī)在腎,腎虛則致沖任、血海虛衰,造成無血而下。因此,在治療時(shí)兼顧標(biāo)本,以補(bǔ)腎為原則。筆者通過研究并結(jié)合疾病特點(diǎn),擬定毓坤湯,分析其治療患者的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 臨床資料選取2018年12月至2020年6月在許昌市中心醫(yī)院就診的早發(fā)性卵巢功能不全患者84例,經(jīng)中醫(yī)辨證為腎虛肝郁證。按擲硬幣法平均分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組年齡28~39(35.65±3.51)歲;病程3~52(26.92±3.49)個(gè)月;孕次1~4(1.82±0.43)次;體質(zhì)量指數(shù)18~30(24.95±0.51)kg·m-2。觀察組年齡28~39(36.05±3.48)歲;病程3~54(27.12±3.50)個(gè)月;孕次1~4(1.78±0.45)次;體質(zhì)量指數(shù)18~30(25.05±0.54)kg·m-2。兩組患者基線資料比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有對(duì)比性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡<40歲;②月經(jīng)稀發(fā)時(shí)間超過4個(gè)月,或月經(jīng)停止時(shí)間超過4個(gè)月;③連續(xù)兩次以上的基礎(chǔ)血清促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)水平超過25 IU·L-1,間隔檢測時(shí)間超過4周;④經(jīng)超聲檢查,雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)量低于5個(gè),經(jīng)血清抗繆勒管激素檢查,其表達(dá)水平低于1.1μg·L-1;⑤患者伴生育能力下降,或存在不孕;⑥患者存在雌激素下降表現(xiàn):潮熱盜汗、失眠、頭痛、注意力不集中、情緒波動(dòng)大、性欲降低、生殖道干澀、尿急尿痛等,或有骨質(zhì)疏松、血壓波動(dòng)等表現(xiàn)。其中具備①②③項(xiàng)即可診斷,或(和)兼顧④-⑥項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[7]。
中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]辨證標(biāo)準(zhǔn),擬定“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”等,主癥:①月經(jīng)周期延遲,嚴(yán)重者甚至閉經(jīng)不行;②月經(jīng)時(shí)間縮短;③月經(jīng)量減少;④月經(jīng)色暗淡,質(zhì)地稀,存在血塊。次癥:①腰膝酸軟;②乳房脹痛;③失眠、多夢(mèng);④潮熱盜汗。舌脈檢查:舌體暗淡,舌苔薄白,脈沉澀。
主癥必須具備①②③項(xiàng),次癥具備兩項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)舌脈即可辨證。
1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①患者年齡<40歲;②符合關(guān)于上述中醫(yī)、西醫(yī)的判定標(biāo)準(zhǔn);③患者無研究藥物過敏史;④無生殖系統(tǒng)感染、凝血異常或血液疾??;⑤對(duì)研究的目的、方法等具體事宜知情,并簽署了同意書。
1.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①合并多囊卵巢綜合征、卵巢不敏感綜合征、卵巢腫瘤等其他卵巢疾??;②因高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、免疫缺陷性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等其他疾病引起月經(jīng)異常;③生殖系統(tǒng)發(fā)育異常,或子宮器質(zhì)性病變導(dǎo)致閉經(jīng);④染色體異常、乳腺疾?。虎莺喜⑿?、肝、腎等多臟器疾??;⑥精神分裂癥、認(rèn)知障礙者;⑦近3個(gè)月服用影響內(nèi)分泌、性激素的藥物。
1.3.3 倫理要求該研究無倫理糾紛,遵循臨床研究的透明、公開、實(shí)事求是的原則,符合許昌市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn),并審核通過。
1.4 治療方法兩組未處于妊娠、哺乳時(shí)期患者,先進(jìn)行孕激素試驗(yàn),服用黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥,國藥準(zhǔn)字H20041902),口服,每次100 mg,每天兩次,連續(xù)5 d。當(dāng)停止用藥7 d出現(xiàn)撤退性出血,孕激素試驗(yàn)屬于陽性,反之試驗(yàn)為陰性。試驗(yàn)陽性患者在撤退性出血第5天用藥,陰性患者在停止用藥的第7天開始用藥。對(duì)照組:克齡蒙(DELPHARM Lille S.A.S.,國藥準(zhǔn)字J20171040),口服,每次1片,每天1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予自擬毓坤湯,方藥組成:熟地黃、鹿角霜、莬絲子、枸杞子、淫羊藿、仙茅、香附、郁金、白芍、丹參、百合、酸棗仁各10 g,山萸肉、川芎、當(dāng)歸各6 g,雞血藤15 g。以上中藥由我院藥房提供,由中藥煎藥科室統(tǒng)一煎煮。每劑煎煮成藥液為400 mL,每次口服藥液為200 mL,每天兩次。兩組患者同時(shí)服用,共服用3周。若停藥后存在撤退性出血,即在第5天服用,反之第7天開始下個(gè)周期治療,共3個(gè)周期。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 中醫(yī)證候評(píng)分參照文獻(xiàn)[9]進(jìn)行證候評(píng)分,包括月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出4個(gè)證候,證候評(píng)分計(jì)0分(無)、2分(輕微,或偶有)、4分(經(jīng)常,或中度)、6分(持續(xù)發(fā)生,或重度);證候評(píng)分越高程度越嚴(yán)重。
1.5.2 性激素水平分別在治療前后月經(jīng)來潮的第3天抽取肘靜脈血3 mL,離心10 min,3 000 r·min-1,離心半徑10 cm,采用FSH放射免疫法測定FSH、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)以及雌二醇水平,按照羅氏CAPAS 6000型試劑盒說明書操作。
1.5.3 婦科超聲檢查結(jié)果于治療前后采用陰道超聲檢查,測定患者子宮內(nèi)膜厚度、平均卵巢直徑,多普勒超聲測定卵巢動(dòng)脈收縮期血流峰值流速。
1.5.4 不良反應(yīng)密切觀察及記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈:患者月經(jīng)周期、月經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)經(jīng)量等月經(jīng)狀況恢復(fù)正常,生化指標(biāo)檢查恢復(fù)正常;顯效:月經(jīng)周期縮短,月經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)經(jīng)量明顯改善,證候標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分降低70%~99%;有效:月經(jīng)癥狀得以改善,生化檢驗(yàn)指標(biāo)改善,證候標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分降低30%~69%;無效:月經(jīng)癥狀、生化檢驗(yàn)指標(biāo)未恢復(fù)至上述標(biāo)準(zhǔn)[10]。
有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和Z檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者臨床療效比較治療后,觀察組有效率為95.24%,對(duì)照組有效率為76.19%,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)
2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較治療后,兩組患者月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評(píng)分均低于治療前,且觀察組以上指標(biāo)評(píng)分均低于同期對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 (分)
2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較治療后,兩組患者FSH、LH水平均低于治療前,且觀察組以上指標(biāo)水平均低于同期對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者雌二醇水平均高于治療前,且觀察組雌二醇水平高于同期對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者治療前后性激素水平比較 (±s)
表3 兩組患者治療前后性激素水平比較 (±s)
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,#P<0.05
-1組別 n LH/IU·L-1 FSH/IU·L雌二醇(ρ/ng·L-1)治療前 治療后對(duì)照組 42 34.89±3.02 27.52±2.69* 49.85±4.41 28.56±3.14* 60.51±6.05 96.56±6.53治療前 治療后治療前 治療后*觀察組 42 35.10±2.98 18.46±1.96*# 50.10±4.36 20.63±2.51*# 59.96±5.87 120.42±7.18*#t值 0.321 17.641 0.261 12.784 0.423 15.933 P值0.749 <0.001 0.795 <0.001 0.674 <0.001
2.4 兩組患者治療前后婦科超聲指標(biāo)比較治療后,兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、卵巢直徑、卵巢動(dòng)脈收縮期血流峰值流速均高于治療前,且觀察組以上指標(biāo)高于同期對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。
表4 兩組患者治療前后婦科超聲指標(biāo)比較 (±s)
表4 兩組患者治療前后婦科超聲指標(biāo)比較 (±s)
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,#P<0.05
組別 n 子宮內(nèi)膜厚度(d/mm)平均卵巢直徑(d/mm)卵巢動(dòng)脈收縮期血流峰值流速(v/mm·s-1)治療前 治療后對(duì)照組42 3.40±0.38 4.28±0.52* 16.10±1.51 18.36±2.38* 0.90±0.51 1.96±0.34治療前 治療后治療前 治療后*觀察組42 3.38±0.39 5.15±0.42*# 15.96±1.48 22.46±2.54*# 0.89±0.48 2.60±0.35*#t值 0.238 8.435 0.429 7.634 0.093 8.500 P值0.812 <0.001 0.669 <0.001 0.926 <0.001
2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較觀察組有1例腹瀉,兩例惡心嘔吐,占7.14%;對(duì)照組有兩例腹瀉,1例皮疹,兩例惡心嘔吐,占11.90%;不良反應(yīng)輕微,未影響臨床治療,停藥后自行痊愈,兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.553,P=0.457)。
早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病因素復(fù)雜,但仍有近50%患者的發(fā)病原因尚未明確[11]。近年來,本病發(fā)病率逐年升高,且呈年輕化趨勢,使患者生活質(zhì)量、生殖健康受到明顯影響。患者以月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、雌激素水平下降等病理表現(xiàn)為主。由于月經(jīng)周期調(diào)節(jié)依賴于下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié),在遺傳、免疫、感染、醫(yī)源性損傷等因素作用下,極易導(dǎo)致卵巢功能損傷,造成卵泡數(shù)量減少,卵泡功能障礙,并會(huì)促進(jìn)垂體系統(tǒng)釋放FSH、LH,造成雌二醇激素水平下降[12-13]。西醫(yī)治療早發(fā)性卵巢功能不全常采用激素替代治療。激素用藥操作簡單、價(jià)格成本低,通過模擬人體正常的卵巢激素分泌過程,糾正雌激素下降狀態(tài),降低FSH、LH水平,可顯著改善患者不良癥狀[14-15]。克齡蒙是西醫(yī)廣泛應(yīng)用的激素替代藥物,屬一種人工復(fù)方激素替代制劑,由戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合而成,具備天然人體的17β雌二醇前體、羥孕酮衍生物,起到孕激素、抗雄激素、抗促性腺激素等作用[16]。戊酸雌二醇進(jìn)入人體后,吸收迅速、完全,食物也不會(huì)影響雌二醇的生物利用度,能夠顯著補(bǔ)充人體所需的雌激素,并能延緩骨吸收、骨丟失速度,改善患者潮熱盜汗、腰膝酸軟等癥狀[17]。同時(shí)該復(fù)方制劑能夠保護(hù)子宮內(nèi)膜功能,糾正內(nèi)膜菲薄,能促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)代謝,改善體內(nèi)脂肪分布。此外,克齡蒙具備序貫非連續(xù)治療作用,不僅能緩解圍絕經(jīng)期癥狀,也能為患者提供規(guī)律、合理的月經(jīng)周期[18]。但單純激素替代治療在停藥后易復(fù)發(fā),且反復(fù)持續(xù)應(yīng)用會(huì)增加治療不良反應(yīng),影響患者康復(fù)[19]。
近年來,中醫(yī)對(duì)卵巢功能不全的認(rèn)識(shí)積累了豐富經(jīng)驗(yàn),根據(jù)發(fā)病特點(diǎn),將其歸結(jié)于“血枯”“不孕”“月經(jīng)過少”等范疇,其主要發(fā)病機(jī)制是肝腎虧虛?!毒霸廊珪份d:“女子以血為主,血旺則經(jīng)調(diào)而子嗣?!倍夷I藏精、主生殖,腎氣、腎精充足,任脈通,則使女子生殖功能恢復(fù)正常。若腎精、腎氣不足,癸水衰退,影響精卵發(fā)育功能[20]。另外,肝郁是血枯、月經(jīng)過少發(fā)生的重要病機(jī),《本草綱目》記載:“女子……以血為主。”因肝藏血、腎藏精,若肝氣郁結(jié)、腎氣不充,會(huì)影響機(jī)體氣血運(yùn)行,若動(dòng)怒氣,或憂郁,怒傷肝血,憂郁則氣滯,造成血衰氣降。肝郁使氣血不榮,氣滯不行,導(dǎo)致經(jīng)水無法按期而滿。因此,基于中醫(yī)對(duì)本病病因病機(jī)的認(rèn)知,認(rèn)為該病病機(jī)在腎,腎虛則致沖任、血海虛衰,造成無血而下。因此,在治療時(shí)兼顧標(biāo)本,以補(bǔ)腎、疏肝為主要治療原則。
毓坤湯方中熟地黃、莬絲子、鹿角霜為君藥,其中熟地黃歸肝經(jīng)、腎經(jīng),具有補(bǔ)肝益腎、補(bǔ)血滋陰之功;莬絲子味甘,具有滋陰益精、平肝益腎之功;鹿角霜有溫補(bǔ)督脈、添精益血、平衡陰陽之功;枸杞子作為平補(bǔ)之藥,有滋肝補(bǔ)腎、益精明目之功;山萸肉歸肝經(jīng)、腎經(jīng),能滋陰補(bǔ)精、暖腰膝;枸杞子起到補(bǔ)精益血之功;淫羊藿歸肝經(jīng)、腎經(jīng),有補(bǔ)精益氣之功;仙茅有強(qiáng)筋壯骨、填骨益髓、養(yǎng)精益血之功;淫羊藿溫腎助陽之功;香附有止痛調(diào)經(jīng)、理氣解郁之功;郁金有疏肝解郁、行氣破瘀、涼心活血之功;川芎有疏肝解郁、活血化瘀、行氣止痛之功;當(dāng)歸有活血補(bǔ)血之功;白芍有補(bǔ)血瀉肝、養(yǎng)血柔肝、緩急止痛之功;丹參有養(yǎng)血安志、活血破瘀、清心除煩之功;雞血藤有活血生血、補(bǔ)血破血之功;酸棗仁有補(bǔ)肝寧心、斂汗生津、除煩止渴之功;百合有清心安神之功。因此,全方能使機(jī)體精血得生、陰陽兼顧、調(diào)氣理血、寧心安神、行氣補(bǔ)血、疏肝解郁、補(bǔ)腎壯陽,對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全具有顯著治療作用。
本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療效果(95.24%)優(yōu)于對(duì)照組(79.19%),月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果證實(shí),毓坤湯聯(lián)合克齡蒙能夠提高臨床效果,緩解患者不適。原因是中醫(yī)辨病治療重視腎虛、肝郁,注重腎臟、肝臟、心臟功能,補(bǔ)精益血、調(diào)氣補(bǔ)血,以此能改善患者月經(jīng)功能,減輕腰膝酸軟、抑郁易怒等與疾病相關(guān)的臨床癥狀?;A(chǔ)性激素是評(píng)價(jià)患者卵巢功能的重要指標(biāo),若卵巢功能逐漸減退,會(huì)在很大程度上降低體內(nèi)雌激素水平,促使下丘腦、垂體不斷釋放FSH、LH。因此,根據(jù)患者血清FSH、LH、雌二醇水平,能夠有效評(píng)價(jià)卵巢功能。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后血清FSH、LH水平均低于對(duì)照組,雌二醇水平高于對(duì)照組,子宮內(nèi)膜厚度、平均卵巢直徑以及收縮期血流峰值流速高于對(duì)照組(P<0.05)。本研究證實(shí),中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用,能夠改善患者血清性激素水平,促使患者卵巢功能恢復(fù)。原因分析:毓坤湯存在弱雌激素功效,與克齡蒙相互作用,能夠提高雌激素水平,提高性腺軸的反饋機(jī)制,以此調(diào)節(jié)人體神經(jīng)內(nèi)分泌功能,調(diào)整性激素分泌功能,改善患者卵巢功能。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為,熟地黃能夠提高機(jī)體免疫能力以及造血能力,延緩衰老過程[21]。淫羊藿具備多種生物活性,能夠增加血清雌二醇水平,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、免疫功能提高及細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)[22]。鹿角霜具有雌激素活性,能改善機(jī)體食欲功能,糾正睡眠障礙[23]。當(dāng)歸可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌功能,促進(jìn)促性腺激素的分泌,改善性激素水平[24]。小劑量川芎能夠提高機(jī)體子宮平滑肌收縮功能,大劑量應(yīng)用具有顯著的鎮(zhèn)靜作用[25]。白芍可以降低子宮平滑肌興奮性,雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,起到抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用[26]。丹參含有的丹參酶成分,具備雌激素活性、抗雄性激素作用,故能改善患者性激素水平[27]。因此,毓坤湯可調(diào)氣理血、寧心安神、行氣補(bǔ)血、疏肝解郁、補(bǔ)腎壯陽,能夠促進(jìn)雌激素分泌,糾正性激素紊亂,以此改善早發(fā)性卵巢功能不全患者的臨床癥狀。綜上,毓坤湯結(jié)合克齡蒙治療腎虛肝郁型早發(fā)性卵巢功能不全療效顯著,可顯著降低月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評(píng)分,F(xiàn)SH、LH水平;提高雌二醇水平、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢直徑、卵巢動(dòng)脈收縮期血流峰值流速。