年媛媛 孟憲梅 陳洪鎖 李慧艷 劉小芳 曹佳馨 許智超 張紅楊 姚曉茹 牛 璐

包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(014030)

背景：食管胃黏膜異位(EHGM)的存在及其腺體類型與咽喉癥狀是否具有相關(guān)性，目前尚存在爭(zhēng)議。目的：分析EHGM的臨床和組織學(xué)特點(diǎn)，及其與胃食管反流的相關(guān)性。方法：回顧性連續(xù)納入2018年9月—2020年1月在包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胃鏡下診斷為EHGM的患者，采集相關(guān)臨床信息并進(jìn)行癥狀問卷調(diào)查，部分患者行EHGM腺體分型和免疫組化分析。結(jié)果：共1 229例EHGM患者納入研究，男性患者多于女性，中年人居多，病變多分布于距門齒15～18 cm處，以單發(fā)為主。294例(23.9%)患者合并反流性食管炎(RE)，以LA-A級(jí)和LA-B級(jí)為主。食管癥狀中發(fā)生率最高的是反流/反酸(15.5%)和燒心(12.3%)，食管外癥狀發(fā)生率較低。57例異位胃黏膜活檢顯示賁門型腺體37例(64.9%)，胃底型18例(31.6%)，混合型2例(3.5%)；賁門型與胃底型腺體組間性別構(gòu)成、年齡、EHGM位置和數(shù)量、H+-K+-ATP酶和胃蛋白酶原表達(dá)、合并RE和反流癥狀發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論：EHGM可能與患者的食管內(nèi)、外癥狀有關(guān)，但不同腺體類型異位胃黏膜在臨床和組織學(xué)特點(diǎn)方面無明顯差異。

食管胃黏膜異位(esophageal heterotopic gastric mucosa, EHGM)系指異位胃黏膜出現(xiàn)于食管上段，可能引起相應(yīng)臨床癥狀的一種病變。因其常發(fā)生于頸段食管，位于上食管括約肌下方，故又稱食管頸段入口斑(cervical inlet patch)[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為EHGM是由先天發(fā)育異常所致，胚胎發(fā)育初期食管被覆柱狀上皮，至胚胎6個(gè)月時(shí)完成食管黏膜鱗狀上皮化，此種鱗狀上皮化從食管中段開始，同時(shí)向口側(cè)和肛側(cè)移行，直至完全替代原有的柱狀上皮，當(dāng)鱗狀上皮化不完全時(shí)有柱狀上皮殘留，即EHGM。有學(xué)者指出EHGM可能引起咽喉癥狀，癥狀的發(fā)生與異位胃黏膜內(nèi)的壁細(xì)胞分泌胃酸、刺激食管黏膜有關(guān)，但此觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議[2]。 本研究納入1 229例EHGM患者，根據(jù)病史、癥狀調(diào)查、胃鏡、活檢病理、免疫組化、快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)結(jié)果分析其臨床和組織學(xué)特點(diǎn)，以及幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)發(fā)生情況，以期促進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)EHGM的全面認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2018年9月—2020年1月在包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心接受胃鏡檢查并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②胃鏡下食管上段片狀橘紅色黏膜，診斷為“食管上段胃黏膜異位”；③無消化性潰瘍、上消化道腫瘤或手術(shù)史；④無明確診斷“慢性咽喉炎”病史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者知情同意。

二、方法

1.信息采集：采集入組患者的性別、年齡、EHGM位置、數(shù)量、病理、是否合并RE等信息，以電話訪問方式調(diào)查胃食管反流癥狀、咽喉反流癥狀以及其他主觀癥狀(包括燒心、反流/反酸、上腹痛、惡心、咽部異物感、吞咽困難、聲音嘶啞、鼻涕倒流/痰多、咳嗽、呼吸困難等)的發(fā)生情況。

2.Hp感染檢測(cè)和組織病理學(xué)檢查：部分病例于EHGM處取活檢2塊，1塊用于RUT，另1塊4%甲醛溶液固定，用于組織病理學(xué)檢查。這部分患者以現(xiàn)場(chǎng)面訪方式調(diào)查胃食管反流癥狀(胃食管反流病問卷，GerdQ)、咽喉反流癥狀(咽喉反流癥狀指數(shù)，RSI))以及其他主觀癥狀(內(nèi)容同前)。根據(jù)HE染色光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)對(duì)EHGM進(jìn)行腺體分型(賁門型、胃底型、混合型)。免疫組化染色檢測(cè)EHGM組織H+-K+-ATP酶、胃蛋白酶原表達(dá)并進(jìn)行半定量評(píng)分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共1 229例胃鏡下診斷為EHGM的患者納入研究，其中男性769例，女性460例，男女比例為1.67∶1。本組EHGM患者的臨床特點(diǎn)為：男性發(fā)病多于女性，主要是40～60歲年齡段的中年人，病變多分布于距門齒15～18 cm處，以單發(fā)為主(表1)。

表1 1 229例EHGM患者基本信息

二、EHGM合并RE和反流相關(guān)癥狀發(fā)生情況

1 229例EHGM患者中294例(23.9%)合并RE，其中LA-A級(jí)和LA-B級(jí)分別占15.6%和7.5%。對(duì)所有患者進(jìn)行癥狀問卷調(diào)查，癥狀信息完整的有效隨訪例數(shù)為600例，分析顯示各項(xiàng)反流相關(guān)癥狀中發(fā)生率最高的前三位分別是反流/反酸(15.5%)、燒心(12.3%)和上腹痛(11.2%)，食管外癥狀發(fā)生率較低(表2)。

表2 1 229例EHGM患者RE和反流相關(guān)癥狀發(fā)生情況

三、EHGM的組織學(xué)特點(diǎn)

57例患者于EHGM處取活檢行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示37例(64.9%)腺體分型為單純賁門型腺體(圖1A)，18例(31.6%)為單純胃底型腺體(圖1B)，2例(3.5%)為賁門腺與胃底腺混合。16例(28.1%)EHGM RUT結(jié)果呈弱陽性(與自身胃黏膜RUT陽性結(jié)果相比)。

A：賁門型腺體；B：胃底型腺體

按EHGM腺體類型分組，比較賁門型與胃底型腺體臨床病理特征的差異，結(jié)果顯示兩組間性別構(gòu)成、年齡、EHGM位置和數(shù)量、H+-K+-ATP酶和胃蛋白酶原免疫組化評(píng)分、合并RE和反流相關(guān)癥狀發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05；表3)。

表3 賁門型腺體與胃底型腺體EHGM臨床病理特征比較

討 論

EHGM是一種以異位胃黏膜出現(xiàn)于食管上段為特征的少見食管病變，可伴或不伴臨床表現(xiàn)。關(guān)于其發(fā)生是先天發(fā)育異常還是后天因素?fù)p傷所致，目前尚存爭(zhēng)議。有研究者指出EHGM的存在及其分泌功能可能與咽喉癥狀、黏膜炎癥相關(guān)。本研究分析了1 229例EHGM的臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示EHGM男性發(fā)病多于女性，主要是40～60歲年齡段的中年人，異位胃黏膜多分布于距門齒15～18 cm處，以單發(fā)為主，與既往研究發(fā)現(xiàn)大致相符[3-4]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)EHGM患者無明顯臨床癥狀或癥狀輕微。食管癥狀包括吞咽困難或吞咽痛、胸骨后疼痛和燒心，食管外癥狀主要表現(xiàn)為聲音嘶啞、癔球感、咽喉部疼痛不適、慢性咳嗽、繼發(fā)性喉炎等，有咽喉反流癥狀者占比從低于20%至高達(dá)73.1%不等，但癥狀多較輕微[5-7]。EHGM與胃食管反流病的關(guān)系存在爭(zhēng)議。本組1 229例EHGM患者中23.9%合并RE，大部分為輕型。合并的反流癥狀中以反流/反酸和燒心最為多見，分別占15.5%和12.3%。食管外癥狀包括咽部異物感、惡心、咳嗽、吞咽困難、鼻涕倒流/痰多、聲音嘶啞、呼吸困難，發(fā)生率均較低，分別為6.0%、4.2%、2.7%、2.2%、1.8%、1.3%和1.3%。陳磊等[8]的研究顯示，52例EHGM患者中85%以上無明顯反流癥狀，吞咽困難、胸骨后疼痛、燒心癥狀總體發(fā)生率僅為13.5%(7例)，無1例患者有反酸癥狀。綜合上述文獻(xiàn)和本研究結(jié)果，大部分EHGM患者無明顯臨床癥狀，但小部分可合并食管內(nèi)、外不適癥狀。癥狀發(fā)生可能與異位胃黏膜分泌的酸和消化液、食管高敏感以及食管上段張力增高、環(huán)咽肌痙攣等食管運(yùn)動(dòng)障礙因素有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道EHGM與正常胃黏膜相比呈萎縮狀態(tài)，組織學(xué)類型可分為胃底型、胃竇型、賁門型和混合型，以胃底型最為常見[4，6-9]，由壁細(xì)胞和主細(xì)胞組成，具有分泌胃酸、胃蛋白酶、胃泌素等功能。亦可根據(jù)分泌類型將EHGM分為泌酸型、黏液型和混合型。Weickert等[10]的研究分析了33例EHGM病例的組織學(xué)特征，結(jié)果顯示以混合型最為常見(61%)，泌酸型次之(24%)，黏液型檢出率最低(15%)。本組57例EHGM患者行胃鏡活檢標(biāo)本組織病理學(xué)檢查，腺體分型以賁門型腺體為主，占64.9%，其次為胃底型腺體(31.6%)，賁門腺與胃底腺混合僅2例，提示本組大多數(shù)異位胃黏膜無分泌酸和胃蛋白酶的功能。這一發(fā)現(xiàn)與既往報(bào)道有所不同，不同研究間結(jié)果的差異可能與病例來源、病例數(shù)、標(biāo)本組織塊大小的差異以及病理醫(yī)師的主觀判斷有關(guān)。進(jìn)一步分析腺體類型與EHGM臨床病理特征的關(guān)系，賁門型腺體與胃底型腺體患者在性別構(gòu)成、年齡、EHGM的位置、數(shù)量、H+-K+-ATP酶和胃蛋白酶原表達(dá)以及合并RE和反流相關(guān)癥狀發(fā)生情況方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此在臨床診治時(shí)可能沒有必要分析EHGM的腺體類型。

關(guān)于EHGM與臨床癥狀之間的關(guān)系，目前尚存爭(zhēng)議。有學(xué)者采用24 h食管pH監(jiān)測(cè)、注射五肽胃泌素+l%剛果紅噴灑等方法發(fā)現(xiàn)異位胃黏膜能分泌足量的酸并引起癥狀，以質(zhì)子泵抑制劑抑制壁細(xì)胞酸分泌后近端食管pH值升高，患者癥狀明顯緩解[11-12]，提示了EHGM與臨床癥狀之間的因果關(guān)系。但也有學(xué)者認(rèn)為異位胃黏膜與臨床癥狀之間無明確相關(guān)性。丁輝等[13]探討了EHGM與咽部異物感、反酸、燒心癥狀之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示EHGM組與非EHGM組間上述癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有咽部異物感與無咽部異物感患者的EHGM檢出率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析顯示EHGM不是咽部異物感的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)于Hp是否可在EHGM表面定植，目前尚不明確。本研究應(yīng)用RUT檢測(cè)異位胃黏膜的Hp感染情況，發(fā)現(xiàn)僅少部分患者檢測(cè)結(jié)果呈弱陽性，基于此結(jié)果無法評(píng)估異位胃黏膜中是否存在Hp。

綜上所述，部分EHGM患者合并RE，反流/反酸和燒心是發(fā)生率較高的食管癥狀，少部分患者會(huì)出現(xiàn)食管外癥狀。EHGM可能與患者的食管內(nèi)、外癥狀有關(guān)，但不同腺體類型異位胃黏膜在臨床和組織學(xué)特點(diǎn)方面無明顯差異。本文為回顧性觀察性研究，故存在一些不足之處，如針對(duì)EHGM黏膜的泌酸功能，僅利用胃鏡活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，而未行胃食管反流動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，亦未設(shè)置無反流癥狀的非EHGM對(duì)照組，可能導(dǎo)致研究?jī)r(jià)值一定程度地降低，有待在今后工作中進(jìn)一步完善。