度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎初步臨床觀察

顧建青，高翔，孫勁旅，曾躍平

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮損為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢[1]。AD發(fā)病是在遺傳因素和外界環(huán)境共同作用下，導(dǎo)致表皮屏障功能障礙及免疫系統(tǒng)失調(diào)[2]，臨床研究發(fā)現(xiàn)，大約1/2的AD患者，尤其是重度患者會(huì)出現(xiàn)哮喘，2/3的患者會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎[3-4]。特應(yīng)性皮炎在過(guò)去幾十年中發(fā)病率顯著上升，成為全球關(guān)注的公眾衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織估計(jì)，AD在兒童的發(fā)病率高達(dá)15%～30%，成人為2%～10%[5]。AD不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，包括影響睡眠、導(dǎo)致焦慮抑郁等，特別是對(duì)兒童的生活質(zhì)量影響更為嚴(yán)重，而且給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-7]。

目前研究證實(shí)，在AD炎癥中，2型輔助性T細(xì)胞(Th2)類型的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-13、IL-5和IL-31等發(fā)揮了重要作用。其中IL-4受體(interleukin-4 receptor，IL-4R)途徑則是關(guān)鍵通路，IL-4和IL-13通過(guò)與IL-4R結(jié)合主導(dǎo)調(diào)節(jié)AD的過(guò)敏性炎癥。(IL-4/IL-13)/IL-4R軸能促進(jìn)Th2分化，介導(dǎo)過(guò)敏性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[8]，它還能激活靶器官中的效應(yīng)通路，包括肺，皮膚和腸道等引起各自獨(dú)特的臨床表現(xiàn)[9]。因此，針對(duì)IL-4R軸的研究藥物成為阻斷過(guò)敏性炎癥反應(yīng)和改善過(guò)敏性疾病癥狀的重要手段。

度普利尤單抗(dupilumab)是一種能結(jié)合IL-4R α亞單位人源化單克隆抗體，是第一個(gè)靶向IL-4R的生物制劑。度普利尤單抗能阻斷IL-4和IL-13的共有受體成分，抑制信號(hào)傳導(dǎo)，降低過(guò)敏性疾病2型炎癥因子的表達(dá)[10]。度普利尤單抗2017年3月在美國(guó)獲批用于治療局部治療藥物控制不佳的成人中重度AD患者，在日本已用于現(xiàn)有治療無(wú)法控制的成人AD患者，在歐洲，度普利尤單抗適用于中重度成人AD患者。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)，單用度普利尤單抗或聯(lián)合外用皮質(zhì)激素能顯著改善AD的嚴(yán)重程度，減輕皮膚感染，減少?gòu)?fù)發(fā)，且除了局部注射反應(yīng)和結(jié)膜炎以外，安全性與安慰劑類似[11-12]。

度普利尤單抗于2020年6月在我國(guó)獲批用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度AD。該藥在中國(guó)人群的療效及不良反應(yīng)還需要在真實(shí)世界研究中得到印證，本文將本研究組近期使用度普利尤單抗治療AD患者的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)和分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該藥實(shí)際應(yīng)用情況的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究為開(kāi)放性、多中心臨床研究，選擇2020年8月至12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科、皮膚科以及青島大學(xué)附屬醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門(mén)診就診的AD患者，所有患者均符合相應(yīng)AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且所有患者或者患者監(jiān)護(hù)人均簽署書(shū)面知情同意。

入選AD患者均為中重度，病程至少滿1年，且在入組前半年內(nèi)對(duì)原有局部和系統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳，基線期濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(eczema area and severity index，EASI)評(píng)分≥16。

所有患者入組后均接受度普利尤單抗治療，首次600 mg皮下注射，之后每2周300 mg皮下注射，療程共16周。每2周隨訪1次，每次隨訪時(shí)在繼續(xù)保持外用保濕劑的同時(shí)根據(jù)患者皮損和瘙癢癥狀緩解情況，逐漸減少外用藥物和系統(tǒng)性用藥，沒(méi)有患者因癥狀加重而采取升級(jí)治療。

1.2 評(píng)價(jià)方法

臨床療效評(píng)價(jià)：每2周采用EASI評(píng)分和瘙癢數(shù)值評(píng)分量表(numerical rating scale，NRS)以及皮損照片記錄評(píng)估臨床療效。

實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)：監(jiān)測(cè)血清總IgE，外周血嗜酸性粒細(xì)胞的變化。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行記錄，并對(duì)其嚴(yán)重程度、與度普利尤單抗藥物間的相關(guān)性等進(jìn)行評(píng)價(jià)和處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

描述性統(tǒng)計(jì)用于評(píng)估人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征。EASI和NRS評(píng)分較基線的變化均值及百分比用最小二乘法線性回歸分析。所有數(shù)據(jù)使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共29例AD患者入組本研究，其中7例患者因EASI評(píng)分低于16分(因同時(shí)并發(fā)中重度哮喘和過(guò)敏性鼻炎而使用度普利尤單抗治療)被排除，2例患者在首次注射后未進(jìn)行隨訪被排除。實(shí)際納入分析患者20例，其中北京協(xié)和醫(yī)院(中心1)13例，青島大學(xué)附屬醫(yī)院(中心2)7例；共有男性患者15例(75%)，女性5例(25%)；平均年齡為25.8(±12.3)歲；AD平均病程11.6(±10.5)年；其中4例(20%)并發(fā)其他過(guò)敏性疾病[主要為過(guò)敏性鼻炎(3例)、過(guò)敏性哮喘(2例)、慢性鼻竇炎(1例)]。所有患者在入組前1個(gè)月內(nèi)均規(guī)律外用保濕劑，并注意避免接觸各種機(jī)械、化學(xué)物質(zhì)刺激。其中95%的患者應(yīng)用口服抗組胺藥和局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors，TCI)治療，75%患者外用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids，TCS)治療，應(yīng)用免疫抑制劑、系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、奧馬珠單抗治療的患者均占20%，1例患者(5%)還采用了光療，但所有患者的AD癥狀均未得到完全緩解，入組時(shí)EASI評(píng)分≥16。基線期人口學(xué)特點(diǎn)和臨床特征見(jiàn)表1。

表1 AD患者基線期人口學(xué)特點(diǎn)和臨床特征Table 1 Baseline demographics and clinical characteristics in AD patients

2.2 療效評(píng)價(jià)

所有入組患者經(jīng)度普利尤單抗治療滿16周后癥狀均明顯改善，癥狀改善情況舉例見(jiàn)圖1。注射2周后EASI評(píng)分均值較基線時(shí)的(28.4±9.9)分下降(10.2±7.4)分(降低36.0%)，4周后下降(15.6±8.5)分(54.9%)，且持續(xù)下降至隨訪第16周，下降(24.1±11.4)分(84.8%)(圖2)。注射2周后瘙癢NRS評(píng)分均值較基線時(shí)的(8.1±1.2)分下降(2.1±1.0)分(降低26.1%)，4周后下降(3.4±1.4)分(42.2%)，且持續(xù)下降至隨訪第16周，下降(5.8±1.5)分(71.7%)(圖3)。但血清總IgE的變化無(wú)明顯規(guī)律，注射4周后較基線值降低6.0%，第8周時(shí)較基線值降低18.9%，第12周時(shí)較基線值降低22.6%，第16周時(shí)較基線值降低0.2%(圖4A)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞也有類似變化，注射4周后較基線值降低3.8%，第8周時(shí)升高0.9%，第12周時(shí)較基線值升高16.3%，第16周時(shí)較基線值升高5.2%(圖4B)。

圖1 度普利尤單抗治療前后AD皮損比較Fig 1 Comparison of AD skin lesion between before and after dupilumab therapyAD:特應(yīng)性皮炎；EASI:濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)

圖2 治療前后每例AD患者EASI評(píng)分變化(A*)和評(píng)分均值較基線值下降百分比(B)Fig 2 Each AD patient(A*) and mean percent(B) changes from baseline to week 16 in EASI score*每種顏色代表一例患者; AD:特應(yīng)性皮炎；EASI:濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)

圖3 治療前后每例AD患者瘙癢NRS評(píng)分變化(A*)和評(píng)分均值較基線值下降百分比(B)Fig 3 Each AD patient(A*) and mean percent(B) changes from baseline to week 16 in NRS score*每種顏色代表一例患者; AD:特應(yīng)性皮炎；NRS:瘙癢數(shù)值評(píng)分量表

圖4 治療前后血清總IgE(A)和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(B)的均值變化Fig 4 Median change from baseline in serum total IgE concentration(A)and blood eosinophil count(B) over time

2.3 安全性評(píng)價(jià)

2例(10%)患者在度普利尤單抗注射后出現(xiàn)頭痛，考慮與度普利尤單抗可能相關(guān)，但均為輕度反應(yīng)，未予治療后均自行緩解。

3 討論

局部糖皮質(zhì)激素外用是目前治療輕中度AD的主要手段。同時(shí)，還可以局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(如他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏)和局部磷酸二酯酶-4抑制劑。中度或反復(fù)發(fā)作的AD可能需要更強(qiáng)的局部皮質(zhì)類固醇或采用光療，重度AD可能需要使用全身性糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，如環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤[1,13]。但長(zhǎng)期局部使用皮質(zhì)激素或全身性使用免疫抑制劑的不良反應(yīng)限制了這類藥物的使用，影響患者病情的長(zhǎng)期控制[14]。

現(xiàn)有度普利尤單抗治療AD的臨床試驗(yàn)包括SOLO1、SOLO2[11]和CHRONOS[15]等均證實(shí)，度普利尤單抗單用或者聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素治療可以顯著改善AD患者癥狀、體征和生活質(zhì)量。Alexis等[16]還證實(shí)在不同種族，如白人(占69.9%)、黑人/非裔美國(guó)人(6.1%)、亞裔人(24%)中，度普利尤單抗治療AD均有效，且療效與已有臨床試驗(yàn)總體人群的數(shù)據(jù)基本一致[16]。本研究數(shù)據(jù)顯示度普利尤單抗能顯著改善中重度AD患者的臨床癥狀，尤其是起效迅速，在注射后第2周EASI評(píng)分和瘙癢NRS評(píng)分就已經(jīng)較基線期分別好轉(zhuǎn)36.0%和26.1%，且隨著療程延長(zhǎng)，效果呈持續(xù)性改善，直至末次隨訪的第16周。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)度普利尤單抗治療2周后部分AD患者的EASI評(píng)分和瘙癢NRS評(píng)分就可以明顯好轉(zhuǎn)，但血清總IgE水平和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化并不與之相對(duì)應(yīng)。Beck等[12]研究同樣顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞和血清IgE水平與EASI評(píng)分或瘙癢評(píng)分的相關(guān)性很弱或者不相關(guān)，但血清胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation-regulated chemokine, TARC)水平的下降程度則與瘙癢評(píng)分的變化顯著相關(guān)，尤其在度普利尤單抗單藥治療第12周時(shí)TARC下降百分比與瘙癢數(shù)值量表、5-D瘙癢量表的好轉(zhuǎn)百分比密切相關(guān)[12]。

在度普利尤單抗治療哮喘的研究中，Wenzel等[17]也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。Simpson等[18]發(fā)現(xiàn)每2周注射一次度普利尤單抗的中重度AD患者到第16周時(shí)，較基線值的總IgE濃度與安慰劑組相比有顯著下降。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，度普利尤單抗能通過(guò)抑制IL-4和IL-13介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化素(eotaxins)和血管細(xì)胞黏附分子1(vascular-cell adhesion molecule 1)的生成，而減少嗜酸性粒細(xì)胞向組織中遷移[19-20]，但它并沒(méi)有抑制嗜酸性粒細(xì)胞在骨髓中的產(chǎn)生和排出，這種作用會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的短暫增加。此外，因?yàn)榭诜瞧べ|(zhì)激素能抑制循環(huán)中的嗜酸性粒細(xì)胞，部分中重度AD患者經(jīng)度普利尤單抗治療后，因口服糖皮質(zhì)激素減量也可能導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。本研究由于入組患者例數(shù)較少，且僅有部分患者進(jìn)行總IgE和外周血嗜酸性粒細(xì)胞監(jiān)測(cè)，而12例監(jiān)測(cè)治療前后總IgE變化的患者中5例總IgE值>5 000 KU/L，超過(guò)儀器的檢測(cè)上限，這也可能導(dǎo)致隨訪過(guò)程中觀察不到總IgE的變化情況。度普利尤單抗對(duì)于中國(guó)人群AD患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞和血清總IgE影響的情況，需要更大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以研究其規(guī)律。

本研究共有2例患者出現(xiàn)頭痛不良反應(yīng)，發(fā)生率為10%，且癥狀較輕，均在未做處理后自行緩解。未出現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗的總體不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似，且大多數(shù)不良反應(yīng)為暫時(shí)性的輕中度反應(yīng)[10]。目前報(bào)道的度普利尤單抗治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為結(jié)膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛；注射部位的局部反應(yīng)在度普利尤單抗治療組的發(fā)生率相對(duì)較高，約為10%。現(xiàn)有研究尚未觀察到其他實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)、生命體征以及心電圖等出現(xiàn)顯著異常[15,18]

Deleuran等[21]一項(xiàng)多中心開(kāi)放研究顯示，度普利尤單抗300 mg每周注射，部分患者隨訪最長(zhǎng)達(dá)76周，不良反應(yīng)發(fā)生率與以往多項(xiàng)研究類似，約為每年每100例患者出現(xiàn)420.4 例次不良事件和8.5次嚴(yán)重不良事件(前列腺癌、小腸結(jié)腸炎、血清病等)。

本研究局限之處在于入組AD患者例數(shù)偏少，且患者進(jìn)行度普利尤單抗治療后，原有治療的降級(jí)方案不統(tǒng)一。因此，度普利尤單抗治療AD的長(zhǎng)期療效尚待證實(shí)，炎癥指標(biāo)的變化也需要進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，同時(shí)不良反應(yīng)的總結(jié)分析也可能因?yàn)椴±龜?shù)少，療程偏短而存在偏倚。

綜上，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，中重度AD患者加用度普利尤單抗能更好地控制病情，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，且安全性相對(duì)較好。