病理性乳頭溢液患者的臨床特征及其癌變風險預測模型的構建▲

盧小華 吳永曉 張 濤 邱梅婷 黃臨凌 謝凱圣 楊鳳英 廖柳芳

(廣西科技大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科，柳州市 545000，電子郵箱：412591460@qq.com)

乳頭溢液是乳腺疾病的典型癥狀之一，分為生理性與病理性兩大類，生理性溢液與妊娠、哺乳、絕經(jīng)等生理行為有關，表現(xiàn)為單側或雙側乳腺出現(xiàn)少量溢液，無需專業(yè)治療[1-2]。病理性溢液是由多種疾病引起的乳腺內(nèi)導管病變所致，若未及時進行有效的治療，可能會導致癌變，這對患者生命造成極大威脅[3]。但目前關于病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的相關機制尚未完全明確，分析導致病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的危險因素，采取針對性治療，對降低病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變風險具有重要意義。本研究旨在分析病理性乳頭溢液患者的臨床特征，探究影響病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的危險因素，并構建預測模型，以期為降低病理性乳頭溢液患者的癌變風險提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2019年1月在柳州市6家三級甲等醫(yī)院進行治療的114例病理性乳頭溢液患者，回顧分析其臨床資料并用于建立預測模型。納入標準：確診為病理性乳頭溢液[4]，初診患者，年齡大于18歲。排除標準：生理性乳頭溢液者、伴有其他惡性腫瘤者及臨床資料不全者。將病理檢查診斷為癌變的14例患者設為癌變組，其余100例患者設為非癌變組。另選擇2019年2月至2020年6月在上述6家三甲醫(yī)院就診的96例病理性乳頭溢液患者作為驗證模型的樣本，納入標準與排除標準同上，年齡為26～69(51.28±7.19)歲，單側溢液51例、雙側溢液45例。

1.2 資料收集 與各三甲醫(yī)院乳腺外科負責人聯(lián)系，說明研究目的、方法及意義，取得同意后收集患者資料。(1)一般臨床資料：性別、年齡、體質指數(shù)、孕次、產(chǎn)次、受教育年限、單側或雙側溢液、是否合并糖尿病及是否有惡性腫瘤史等。(2)入院時血常規(guī)，包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比(neutrophil percentage,NUE%)、淋巴細胞百分比(lymphocyte percentage,LYM%)、血紅蛋白、血小板計數(shù)。(3)入院時其他檢查結果，包括是否伴有乳腺腫塊(觸診結合乳腺X射線或超聲檢查)、乳管鏡下乳管壁光滑或毛糙、溢液類型及病理診斷是否存在癌變。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗，當出現(xiàn)1<理論頻數(shù)<5時進行校正，當出現(xiàn)理論頻數(shù)≤1時采用Fisher確切概率法檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布，以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗或t′檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的獨立危險因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線檢驗模型對病理性乳頭溢液患者癌變的預測效能。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 病理性乳頭溢液患者的臨床特征 114例病理性乳頭溢液患者的年齡主要集中在40～50歲；有91.23%的患者伴有乳腺腫塊，乳管鏡下乳管壁光滑、毛糙的患者比例相當，單側溢液更為常見，漿液性溢液較為常見；癌變發(fā)生率為12.28%(14/114)，癌前病變發(fā)生率為20.18%(23/114)。見表1。

表1 114例病理性乳頭溢液患者的臨床特征

2.2 影響病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的單因素分析 癌變組患者年齡>50歲、體質指數(shù)>24 kg/m2、合并糖尿病以及血性溢液的比例均高于非癌變組的患者，同時溢液時間長于非癌變組，白細胞計數(shù)低于非癌變組，而血小板計數(shù)高于非癌變組(均P<0.05)。見表2。

表2 影響病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的單因素分析

表3 變量賦值情況

表4 影響病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的多因素Logistic分析

2.4 風險預測模型的驗證 根據(jù)風險預測模型計算并驗證樣本中每例病理性乳頭溢液患者的癌變預測指數(shù)P，將模型預測指數(shù)與各獨立危險因素共同進行ROC曲線分析。模型預測指數(shù)、體質指數(shù)、溢液類型、溢液時間、合并糖尿病預測病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的曲線下面積(area under the curve,AUC)為分別為0.891(P<0.05)、0.694(P=0.009)、0.682(P=0.013)、0.725(P=0.002)、0.669(P=0.010)、0.649(P=0.028)，見圖1。經(jīng)比較，模型預測指數(shù)P的AUC均高于體質指數(shù)、溢液類型、溢液時間、合并糖尿病的AUC(z=4.194、3.527、3.059、5.225、4.219，均P<0.001)。模型預測病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的靈敏度、特異度、準確率分別為85.71%、87.80%、87.50%。

圖1 風險模型與各危險因素預測病理性乳頭溢液患者癌變的ROC曲線分析

3 討 論

病理性乳頭溢液的發(fā)生原因包括乳腺外因與乳腺內(nèi)因。乳腺外因又稱全身性原因，是指甲狀腺疾病、垂體腫瘤、慢性肝病等非乳腺疾病引起機體內(nèi)分泌功能紊亂導致的乳頭溢液，通常無須進行外科手術治療[5]。乳腺內(nèi)因是由于導管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺腺病、乳腺導管擴張等乳腺疾病引起乳腺上皮增生、壞死、脫落、炎癥等原因導致的乳頭溢液，通常須進行外科手術治療[6]。有研究報告，病理性乳頭溢液癌變率高達14%，且具有上升趨勢[7]。病理性乳頭溢液病因復雜，癌變風險高，深入分析不同特征與不同病因乳頭溢液患者的癌變情況，對降低乳頭溢液患者發(fā)生癌變的風險具有重要作用。

本研究的114例病理性乳頭溢液患者中，癌變發(fā)生率為12.28%，略低于雷亞麗等[7]的研究(超過14%)，但本研究的癌前病變發(fā)生率為20.18%，提示仍有20.18%的患者有很大可能會發(fā)展成為癌變，應采取積極措施對病理性乳頭溢液患者進行干預，降低惡性癌病發(fā)生風險。病理性乳頭溢液患者主要集中在40～50歲人群，占58.77%，提示要加強對此年齡段女性的健康教育與疾病篩查，以控制疾病發(fā)生率。部分女性患者因對乳頭溢液相關知識不夠了解，可能會混淆生理性與病理性乳頭溢液，導致就醫(yī)不及時，錯過最佳治療時機，影響治療效果。病理性乳頭溢液主要表現(xiàn)為單側溢液，以黏稠漿液性和血性溢液為主，且伴有乳腺腫塊或結節(jié)。本研究中，有91.23%的病理性乳頭溢液患者伴有乳腺腫塊，單側溢液更為常見，溢液性質以漿液性溢液為主，符合病理性乳頭溢液的主要特征。這也提示廣大女性在出現(xiàn)乳腺結節(jié)或腫塊，或溢液呈黏稠漿液性或血性溢液時，應立即就醫(yī)接受相關檢查與診斷，明確病因并進行治療。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，體質指數(shù)>24 kg/m2、血性溢液、溢液時間長、合并糖尿病及血小板計數(shù)高是病理性乳頭溢液患者癌變的獨立危險因素(均P<0.05)。(1)體質指數(shù)>24 kg/m2的病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變風險是體質指數(shù)≤24 kg/m2患者的3.417倍。這可能是因為體質指數(shù)>24 kg/m2的患者往往會因超重或肥胖而伴隨著多組織慢性炎癥，機體免疫系統(tǒng)功能穩(wěn)定性差，易出現(xiàn)新陳代謝紊亂與內(nèi)分泌失調(diào)，誘發(fā)乳腺上皮細胞癌變[8-9]。同時，脂肪細胞產(chǎn)生的大量脂源性激素能夠促進細胞增殖，并誘導惡性癌細胞的發(fā)生與繁殖，進而增加癌變風險[10]。陳曉宇等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖的患者乳腺癌、食管癌、直腸癌、甲狀腺癌等至少13種癌癥的發(fā)生風險顯著增加。(2)血性溢液患者發(fā)生癌變風險高于水樣性與漿液性患者。喻茜等[12]的研究提示，血性乳頭溢液與乳腺惡性病變具有高度相關性。這可能是因為血性溢液患者乳腺導管末梢出血嚴重，造成乳腺小導管遠端閉塞，導管壁被侵蝕，從而增加癌變風險。(3)乳頭溢液時間越長的患者發(fā)生癌變的風險越高。這可能是因為長時間的乳頭溢液使乳腺導管長期處于擴張狀態(tài)，加重乳腺上皮細胞萎縮、變性、脫落，而大量脫落的上皮積聚于乳腺導管管腔內(nèi)，會造成導管堵塞，易引起癌變[13]。同時病變部位長期受到淋巴細胞的浸潤，會破壞乳腺導管及周圍脂肪組織結構，進而增加癌變風險[14]。因此，建議出現(xiàn)乳頭溢液者及時就診，盡早治療，以降低癌變發(fā)生風險。(4)合并糖尿病的患者發(fā)生癌變風險是未合并糖尿病患者的4倍。這可能是因為高血糖狀態(tài)下血清慢性胰島素水平上升，導致血清胰島素樣生長因子結合蛋白降低，胰島素樣生長因子1生物利用度上升，血漿性激素結合蛋白表達水平下降，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路[15]。該信號通路能夠調(diào)節(jié)細胞生長與代謝，一旦激活會刺激細胞增生、凋亡、脫落，增加癌變發(fā)生的風險[16-17]。(5)血小板計數(shù)越高的患者發(fā)生癌變的風險越高。這可能是因為血小板活化過程中會釋放大量血小板源性微粒，當患者血小板顯著增多時，活化產(chǎn)生的血小板源性微粒也增多，血小板源性微粒會釋放血栓素A2、組胺、5-羥色胺等能夠增加血管通透性的物質，這些物質通過誘導內(nèi)皮細胞收縮，增加血管通透性與基底膜暴露，促進腫瘤細胞癌變[18-19]。同時，血小板能夠抑制自然殺傷細胞表面活化受體，降低自然殺傷細胞抑制腫瘤生長的作用，進而促進腫瘤生長[20]。

病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變受到多種因素的影響，建立預測模型能夠更準確地發(fā)現(xiàn)高?；颊?，可為臨床上采取針對性措施提供參考。本研究根據(jù)多因素分析得到的危險因素建立風險預測模型，該風險模型的AUC高于任一危險因素的AUC，經(jīng)驗證，該模型對病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的預測靈敏度、特異度、準確率均達80%以上，提示此模型預測效能良好，對臨床上降低病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變風險具有一定的指導意義。然而，本研究的樣本量較少，這可能會使結果存在一定偏倚，今后還需納入更大樣本進一步研究，增強結果的可靠性。

綜上所述，病理性乳頭溢液患者高發(fā)年齡為40～50歲，絕大部分患者伴有腫塊，以單側溢液與漿液性溢液為主。體質指數(shù)>24 kg/m2、血性溢液、溢液時間長、合并糖尿病及血小板計數(shù)高的病理性乳頭溢液患者發(fā)生癌變的風險增高，臨床上根據(jù)這些危險因素構建的預測模型指導病理性乳頭溢液患者降低癌變的風險具有一定的意義。