他氟前列素治療青光眼和高眼壓癥的真實世界研究

張悅 綜述 孫云曉 王寧利 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科學(xué)與視覺科學(xué)北京市重點實驗室 100005

青光眼是全球主要的不可逆性致盲眼病，中國是全球青光眼患病人數(shù)較高的國家，預(yù)計2050年中國青光眼患者將達(dá)到2 516萬[1-4]。目前，降眼壓仍然是青光眼最有效的治療方法，對于部分高眼壓癥(ocular hypertension，OHT)患者，降低眼壓可以有效延緩，甚至預(yù)防發(fā)展為青光眼，而藥物治療是目前常見的降眼壓起始干預(yù)措施[5-6]。前列腺素衍生物(prostaglandin analogues，PGAs)是一類常用的降眼壓藥物，主要作用機(jī)制為增加房水從葡萄膜鞏膜途徑以及小梁網(wǎng)途徑流出，使眼壓降低25%～33%[7-9]。PGAs降眼壓的生物分子作用機(jī)制是通過其衍生物游離羧酸部分激活前列腺素F2α(prostaglandin F2α，F(xiàn)P)受體，與激活信號傳導(dǎo)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)有關(guān)[10-11]。2020年歐洲青光眼指南、2018年美國眼科學(xué)會年會原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)指南、2020年中國青光眼指南中一致推薦PGAs作為開角型青光眼治療的首選藥物[12-13]。隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)通過隨機(jī)化消除混雜因素對療效的影響，確定的因果關(guān)聯(lián)可信度高，處于循證醫(yī)學(xué)的金字塔上端[14]。但RCT多依靠“安慰劑”得到實驗干預(yù)的有效性，對長期使用安慰劑的可耐受性及安全性缺乏足夠的考量，且嚴(yán)格的設(shè)計創(chuàng)造出的“理想干預(yù)過程”削弱了其實驗結(jié)果與現(xiàn)實世界的相關(guān)性，所得出的結(jié)論不能輕易進(jìn)行外推[15-17]。真實世界研究(real-world study，RWS)是指在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種數(shù)據(jù)，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的觀察性研究，具有樣本量大、數(shù)據(jù)更豐富、成本效益更高等特點，提供了傳統(tǒng)RCT無法提供的證據(jù)，包括真實環(huán)境下干預(yù)措施的療效及長期用藥的安全性、依從性、疾病負(fù)擔(dān)等證據(jù)，但也有數(shù)據(jù)收集難度高、數(shù)據(jù)異質(zhì)性強(qiáng)、數(shù)據(jù)隱私暴露的風(fēng)險等局限性[18]?？傊琑CT與RWS屬于不同目的、不同類型的研究方法學(xué)，分別在上市前的藥物效力評估和上市后的藥物應(yīng)用效果及外部推廣性評估方面發(fā)揮著重要作用，互為重要補(bǔ)充。他氟前列素是最新結(jié)構(gòu)的PGAs，中國Ⅲ期臨床研究顯示，對于POAG和OHT患者，質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.001 5%他氟前列素治療后4周眼壓下降率為(37.2±13.4)%，降眼壓療效與治療安全性均與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.005%拉坦前列素相當(dāng)[19]。本文主要針對他氟前列素治療不同類型青光眼及OHT患者的RWS進(jìn)行綜述，以期為他氟前列素實際的臨床應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)。

1 他氟前列素治療青光眼和OHT的RWS概覽

自2008年上市后，不同國家(包括亞洲的日本和菲律賓、歐洲的德國和捷克)陸續(xù)開展了他氟前列素治療不同類型青光眼和OHT的RWS。2008年，日本開展了全球首項他氟前列素上市后的前瞻性、觀察性RWS，納入既往未使用過0.001 5%他氟前列素的青光眼或OHT患者，探討他氟前列素在實際臨床實踐中治療不同類型青光眼和OHT患者2年的有效性和安全性[20-21]。在日本，72%的青光眼患者為正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)[22]。為針對性分析他氟前列素治療NTG患者的療效及安全性，2011年，日本納入1 454例NTG患者，評估使用他氟前列素治療2～3年患者的視野進(jìn)展、眼壓和安全性[23]。2008年和2009年德國不同醫(yī)院分別開展了一項觀察性研究，評估無防腐劑他氟前列素對于既往無治療、需要換藥或聯(lián)合治療的青光眼或OHT患者治療6～12周的有效性、耐受性及安全性[24-25]。為進(jìn)一步明確他氟前列素治療初治青光眼或OHT患者的療效和安全性，2009年，德國和捷克聯(lián)合開展了一項RWS，探討了跨國RWS的可行性[26]。2019年，菲律賓一項研究通過回顧性分析177例使用他氟前列素治療至少3個月的青光眼患者發(fā)現(xiàn)，他氟前列素可顯著降低不同類型青光眼患者的眼壓，但該研究存在隨訪時間較短、樣本量較小、回顧性設(shè)計、中途失訪等局限性[27](表1)。

表1 他氟前列素治療青光和OHT的RWS一覽表文獻(xiàn)年份國家研究設(shè)計入組時間隨訪時間入組人數(shù)診斷主要終點指標(biāo)Kuwayama等[20-21]2008日本上市后、前瞻性、觀察性研究2008年12月至2014年12月2年4 265人NTG 1 893人,POAG 1 612人,OHT 300人,PACG 167人,其他293人2個月和2年眼壓變化Nomura等[23]2011日本上市后、非介入性、觀察性研究2011年11月至2015月12月2-3年1 454人NTG 1 353人2-3年眼壓變化Hommer等[24]2008德國開放標(biāo)簽、多中心、觀察性研究2008年10月至2009年4月12周544人(1 088眼)POAG 833眼,OHT 119眼,NTG 67眼,PEG 33眼,其他36眼4-6周、12周眼壓Erb等[25]2009德國上市后、觀察性研究2009年7至2010年2月6-12周2 123人POAG 1 517人,NTG 194人,OHT 190人,PEG 112人,其他46人,PDG 17人,NAG 14人6-12周眼壓變化Lanzl等[26]2009德國、捷克前瞻性、觀察性研究2009年7月至2011年3月3個月579人POAG 349人,NTG 71人,OHT 105人,EG 27人,其他27人3個月眼壓變化Tumbocon等[27]2019菲律賓回顧性、單中心研究2014年1月至2016年5月3個月及以上177人(329眼)POAG 115眼,PACG 77眼,PAC 53眼,OHT 48眼,繼發(fā)性青光眼 22眼,NTG 14眼3個月眼壓變化 注:OHT:高眼壓癥;RWS:真實世界研究;NTG:正常眼壓性青光眼;POAG:原發(fā)性開角型青光眼;PACG:原發(fā)性閉角型青光眼;PEG:假性剝脫性青光眼;PDG:色素分散性青光眼;NAG:窄房角青光眼;EG:剝脫性青光眼;PAC:原發(fā)性房角關(guān)閉

2 他氟前列素在不同類型青光眼和OHT患者中的療效

2.1 POAG和OHT

前列素類藥物主要用于降低開角型青光眼和OHT患者的眼壓。中國的Ⅲ期臨床研究提示，對于POAG和OHT患者，0.001 5%他氟前列素組和0.005%拉坦前列素組治療4周或治療終止時，眼壓分別下降了(9.8±4.0)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(9.2±4.1)mmHg，眼壓下降率分別為(37.2±13.4)%和(35.7±13.0)%，提示他氟前列素對于POAG和OHT患者降眼壓效果、治療安全性均與0.005%拉坦前列素相當(dāng)[19]。

2008年日本開展的一項研究表明，使用他氟前列素治療POAG后2個月，眼壓由基線水平的約20.7 mmHg降至約16.4 mmHg，降幅為(4.3±5.2)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對于OHT患者，眼壓則由基線水平的23.2 mmHg降至17.9 mmHg，降幅為(5.3±4.8)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20-21]。

2009年德國和捷克聯(lián)合開展的一項研究顯示了相似的結(jié)果，他氟前列素治療349例POAG和105例OHT初治患者后3個月，眼壓從(24.6±2.9)mmHg和(24.4±2.6)mmHg分別降至(17.3±2.4)mmHg和(17.5±2.4)mmHg。共有61.7%的POAG或OHT患者眼壓降至18 mmHg以下，83.4%的患者眼壓較基線下降幅度≥20%。按照基線眼壓水平進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)對于基線眼壓>24 mmHg和基線眼壓為20～23 mmHg的POAG或OHT患者，眼壓降幅分別為(8.3±3.0)mmHg和(5.4±2.2)mmHg[26]。

以上研究結(jié)果表明，他氟前列素在不同種族、不同基線眼壓水平的POAG或OHT患者中均顯示出穩(wěn)定且持久的降眼壓效果。

2.2 NTG

不同于高眼壓性青光眼，NTG是一類眼壓正常但存在青光眼性視神經(jīng)損害和視野缺損的開角型青光眼。流行病學(xué)研究顯示，白種人中NTG占POAG的比例為33%，而在亞洲人中發(fā)病比例明顯升高，在日本、新加坡人群中NTG占POAG的比例分別為92.0%和84.6%[28-29]。針對NTG的相關(guān)研究是全球，特別是亞洲目前亟需解決的問題。目前研究表明，將眼壓在基線水平上降低30%被認(rèn)為可有效控制NTG視野損傷的進(jìn)展[30]。

2008年日本開展的一項研究表明，對于NTG患者，他氟前列素治療后2個月眼壓從基線水平的約15.3 mmHg降至約12.9 mmHg，降幅為(2.4±2.5)mmHg[20-21]。2011年，日本一項關(guān)于他氟前列素治療NTG長期療效的研究僅納入NTG患者，患者使用他氟前列素治療后12、24和36個月的平均眼壓分別為(12.8±2.4)、(12.8±2.2)和(13.0±2.6)mmHg，較基線眼壓的(14.5±2.9)mmHg明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，降眼壓療效穩(wěn)定且持久。通過分析以上患者的視野結(jié)果顯示，平均視野缺損進(jìn)展為(-0.09±0.85)dB/年，且眼壓降幅≥10%的初治NTG患者使用他氟前列素期間平均視野缺損進(jìn)展為(0.11±0.73)dB/年，與眼壓降幅<10%亞組的(-0.22±0.87)dB/年相比，進(jìn)展更緩慢[23]。

此外，在2009年德國和捷克的聯(lián)合研究中，71例初治NTG患者在治療后3個月眼壓從(16.6±1.9)mmHg降至(13.3±2.4)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。53.5%的NTG患者眼壓下降幅度≥20%[26]。

以上RWS研究表明，他氟前列素能有效降低NTG患者的眼壓，控制視野損傷進(jìn)展。

2.3 其他類型青光眼

PGAs被認(rèn)為是治療POAG和OHT的一線藥物，而對于原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)患者降眼壓藥物僅作為臨時措施，最終需要手術(shù)或激光干預(yù)[31]。2008年日本一項研究中分析了135例PACG患者用藥后2個月眼壓從用藥前的約19.6 mmHg降至約16.0 mmHg，降幅為(3.6±5.3)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實了他氟前列素滴眼液治療PACG患者的有效性[20-21]。2019年菲律賓一項研究納入了77例PACG患者，與基線眼壓相比，PACG組平均眼壓均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并持續(xù)至治療開始后12個月[27]。

此外，2008年日本一項研究納入了285例其他類型的青光眼患者(包括繼發(fā)性青光眼和其他未指明類型青光眼)，用藥后2個月眼壓從約23.2 mmHg降至約17.6 mmHg，降幅為(5.6±7.1)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20-21]。2009年德國和捷克一項研究入組了27例剝脫性青光眼和27例其他類型青光眼(包括繼發(fā)性青光眼和其他未指明類型青光眼)，亞組分析顯示這2個組患者眼壓均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。

以上RWS表明，他氟前列素滴眼液在PACG以及其他類型青光眼的治療中顯示出良好的降眼壓效果，但其長期使用的降眼壓穩(wěn)定性、眼部耐受性，以及手術(shù)前后PACG患者降眼壓的療效評估仍有待進(jìn)一步的大樣本研究證實。

3 他氟前列素在不同治療模式下的療效

3.1 單藥初治

2008年日本開展的一項研究顯示，單藥初治患者使用他氟前列素治療后2個月眼壓降幅為(4.3±4.0)mmHg，治療后2年眼壓下降3.8～4.3 mmHg，降幅為19.2%～20.9%，而聯(lián)合治療后2年眼壓下降3.3～3.7 mmHg，降幅為13.8%～15.4%，換藥治療后2年眼壓下降1.7～2.0 mmHg，降幅為8.7%～10.7%。相較于其他2種治療模式，單藥初治患者使用他氟前列素后降眼壓幅度提高了15.1%以上，提示對于未使用過降眼壓藥物的青光眼或OHT患者，他氟前列素可能有更高的應(yīng)答率[20-21]。

3.2 換藥治療

當(dāng)單一降眼壓藥物不能將眼壓降低到阻止青光眼或OHT患者病情進(jìn)展的水平時，需要換藥或加藥。換藥一般選擇作用機(jī)制不同或降眼壓效果更強(qiáng)的藥物。2008年日本開展的一項研究顯示，由其他降眼壓藥物換用他氟前列素后2個月，青光眼或OHT患者眼壓降幅為(1.9±3.5)mmHg，此外，由其他PGAs換用他氟前列素后眼壓平均下降1.5 mmHg，44.7%的患者由其他PGAs換用他氟前列素之后眼壓進(jìn)一步下降≥10%。治療后2年，眼壓下降1.7～2.0 mmHg，降幅為8.7%～10.7%[20-21]。這提示實際臨床中由其他降眼壓藥物換用PGAs，或換用不同PGAs可能也是一種降眼壓的策略，而我國Ⅲ期研究顯示他氟前列素降眼壓療效非劣于拉坦前列素[19,32]。Kuwayama等[20]認(rèn)為可能由于患者對不同PGAs的應(yīng)答率不同，或換藥后用藥依從性升高，因此由PGAs換用他氟前列素之后眼壓進(jìn)一步下降。相對于其他2種治療模式，換用他氟前列素后降眼壓幅度較低，原因可能是需要換藥的患者往往對其他降眼壓藥物應(yīng)答率較低，故對他氟前列素應(yīng)答也較弱[21]。

3.3 聯(lián)合治療

各類不同機(jī)制的降眼壓藥物均可互相搭配，組成聯(lián)合用藥方案，PGAs可與碳酸酐酶抑制劑、β受體阻滯劑和α2受體激動劑聯(lián)合降眼壓，聯(lián)合治療時，不僅需要考慮他氟前列素本身的作用，還需要考慮其與聯(lián)合藥物是否存在拮抗或協(xié)同作用。對于青光眼患者，2008年日本開展的一項研究顯示，β受體阻滯劑或碳酸酐酶抑制劑聯(lián)合他氟前列素治療后2個月患者的眼壓降幅為(3.7±4.1)mmHg，2年后的降幅為3.3～3.7 mmHg(13.8%～15.4%)[20-21]。此外，研究顯示聯(lián)合他氟前列素治療后眼表染色評分不受影響，提示聯(lián)合治療時眼表藥物的增加可能未給眼表帶來額外的負(fù)擔(dān)[20]。

綜上所述，無論是用作初治單藥治療、換藥治療還是聯(lián)合治療，他氟前列素均可降低各類型青光眼或OHT患者的眼壓。但由于所有長期研究在分析結(jié)果時排除了在不同隨訪時間點由于各種原因未持續(xù)使用他氟前列素的患者，因而其長期療效結(jié)果存在一定的偏差。

4 他氟前列素在RWS中的安全性、依從性

2008年日本開展的一項研究顯示，他氟前列素治療后2年內(nèi)未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括眼瞼色素沉著和結(jié)膜充血，分別占3.94%和3.14%，多數(shù)發(fā)生在用藥初期，隨著用藥時間延長逐漸減輕，而且從其他PGAs換用他氟前列素比從非PGAs降眼壓藥物換藥后眼瞼色素沉著更少，提示眼瞼色素沉著可能不是他氟前列素主要的不良反應(yīng)[21]。

在臨床實踐中，治療的持續(xù)性可用來全面評估治療方法長期的有效性和安全性。2008年日本開展的一項研究顯示，持續(xù)1年和2年使用他氟前列素治療的患者比例分別為84.6%和76.1%，提示他氟前列素可用于青光眼的長期治療[21]。在所有因不良反應(yīng)停藥事件中，眼部充血是導(dǎo)致停藥的主要不良反應(yīng)，占44.8%[21]。

總之，他氟前列素眼部不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性和舒適性均較好。但由于RWS并不像RCT或上市后安全性研究對于不良反應(yīng)有嚴(yán)格的監(jiān)測，因此RWS中的不良反應(yīng)發(fā)生率很可能被低估。

他氟前列素在RWS中的循證依據(jù)已得到多項研究證實，從2008年至今共納入包括歐洲和亞洲共計9 142例患者2個月～2年的隨訪結(jié)果，研究顯示其在POAG、OHT、NTG、PACG等不同類型青光眼患者中均顯示出了良好的降眼壓效果；他氟前列素在不同治療方式下均可有效降低青光眼或OHT患者的眼壓，且持續(xù)性良好；他氟前列素的短期和長期安全性均已得到研究證實，具備良好的眼部耐受性。

與他氟前列素相比，此前一項在加拿大進(jìn)行的開放標(biāo)簽、觀察性RWS提示，在初治POAG或OHT受試者中，使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.01%貝美前列素可使眼壓在第6周和第12周較基線眼壓分別降低約7.4 mmHg和7.7 mmHg，降幅分別約為29.8%和30.9%[33]。此外有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，他氟前列素、拉坦前列素、貝美前列素和曲伏前列素均可顯著降低POAG患者的基線眼壓，盡管貝美前列素有更大程度的降眼壓趨勢，但與其他PGAs相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]。另外一項前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的研究中，將其他3種單一療法的前列腺素藥物換為不含防腐劑的他氟前列素后，所有更換藥物患者的眼表癥狀均得到緩解[35]。

RWS也存在一定局限性，包括無對照組、長期研究時因?qū)λ傲兴貞?yīng)答不佳或由于安全性因素可能失訪一定的患者，以及最后分析僅納入對他氟前列素應(yīng)答好的患者等。目前有關(guān)他氟前列素滴眼液的RWS均僅限于降眼壓效果及患者對藥物耐受性的問題，未來隨著RWS在眼科領(lǐng)域的日益成熟，還可以逐步開展其對于不同類型青光眼患者24 h平穩(wěn)降眼壓效果的研究，同時可以考慮借助眼部血流成像技術(shù)研究其對于眼部血流及相應(yīng)視功能的影響。

不含防腐劑的他氟前列素近期有望在中國上市，未來可以通過亞專科合作的形式，由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會青光眼學(xué)組和眼表角膜病學(xué)組牽頭合作，開展關(guān)于不含防腐劑的他氟前列素滴眼液對長期用藥患者眼表功能影響的RWS。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突