夏海梅　趙遠(yuǎn)　張菊

摘要：青刺尖為滇西北特色生物資源，臨床用藥歷史悠久，天然綠色、健康。目前，對(duì)青刺尖的化學(xué)成分研究較為全面，但青刺尖應(yīng)用于抗腫瘤方面的研究鮮有報(bào)道。通過(guò)對(duì)青刺尖所含化學(xué)成分抗腫瘤作用可行性進(jìn)行分析，為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供研究思路。

關(guān)鍵詞：青刺尖;化學(xué)成分;腫瘤;可行性

中圖分類號(hào)：R285.5?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）10-0089-04

在惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷提高的今天，早期防治成為改善腫瘤發(fā)病率高、死亡率高的重要手段。中醫(yī)藥具有安全有效、副作用小、價(jià)格低廉、劑型靈活、患者依從性好、可長(zhǎng)期服用等優(yōu)點(diǎn)，將其應(yīng)用于腫瘤防治，既可以降低腫瘤發(fā)病率，提高某些化療療效，改善患者生存質(zhì)量，又可以減輕放療、化療毒副作用。目前，單味中藥及有效成分用于治療腫瘤的研究屢見(jiàn)報(bào)道[1～4]，但青刺尖防治腫瘤的相關(guān)研究及文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。

青刺尖（Prinsepia utilis Royle），又稱扁核木，薔薇科扁核木屬植物，當(dāng)年生嫩尖及葉（下同）經(jīng)烘炒、揉捻和干燥等工藝制作而成，為云南少數(shù)民族常用藥[5]，又稱青刺尖茶。青刺尖始載于《滇南本草》[6]，其曰：“性散寒，味苦。攻一切瘡毒癰疽，有膿出頭，無(wú)膿立消;散結(jié)核，嚼細(xì)用酒服”，其根、莖、葉、果實(shí)均可入藥，嫩葉水煎用于治療咽喉炎、發(fā)熱、牙痛、外痔出血、瘡癰腫等。我省納西族、白族、彝族、摩梭族等少數(shù)民族中已有上千年的應(yīng)用歷史。青刺尖《云南天然藥物圖鑒》[7]記載性味，苦、辛、涼，在《貴州中草藥》、《中藥大辭典》、《云南民族藥志》中也有記載。

從青刺尖中分離鑒定出了黃酮類、三萜類、木質(zhì)素類、甾體類等化學(xué)成分。有學(xué)者[8]從扁核木植物中分離出黃酮類成分15個(gè)，確定化學(xué)成分10個(gè)，其主要含量高低排序：圣草酚、山奈酚、槲皮素、（+）-兒茶素。目前從扁核木屬植物中分離鑒定出的三萜類化合物主要有約20個(gè)，主要為齊墩果烷型和烏蘇烷型。管斌[9]從青刺尖莖葉中分離鑒定三萜類化合物：2α-O-反-對(duì)-羥基桂皮酰烏蘇酸、2α-O-順-對(duì)羥基桂皮酰烏蘇酸、3-O-順-對(duì)-香豆酰基馬斯里酸、3-O-反-對(duì)-香豆酰基馬斯里酸、齊墩果酸（OA）、熊果酸（UA）等。其中熊果酸含量最高。

青刺尖作為民間常用藥，在傳統(tǒng)民族用藥歷史中尚未提及在抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用，查閱文獻(xiàn)，其應(yīng)用于抗腫瘤的研究報(bào)道較少，本文聚焦青刺尖所含化學(xué)成分（主要為三萜類化合物及黃酮類化合物），分析青刺尖在抗腫瘤方面潛在的藥用價(jià)值，對(duì)于傳統(tǒng)民族藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)及天然抗腫瘤藥物的研發(fā)有重要意義。

1 三萜類成分

1.1 免疫抑制活性 實(shí)體腫瘤局部微環(huán)境的免疫狀態(tài)與實(shí)體腫瘤患者治療有效率密切相關(guān)，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（anti-PD-1和anti-CTLA4）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）回輸療法均屬于通過(guò)增強(qiáng)患者抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[10]。胡君一等[11]對(duì)青刺尖中三萜類化合物進(jìn)行淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的免疫抑制活性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)齊墩果酸、烏蘇酸、2α-羥基烏蘇酸、2α-齊墩果酸和坡模酸均具有較強(qiáng)的免疫抑制活性，其免疫抑制活性的強(qiáng)度與地塞米松相當(dāng)。

1.2 抗腫瘤活性 天然五環(huán)三萜類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性。用MTT法篩選青刺尖（莖葉）中具有腫瘤抑制活性的單體化合物，結(jié)果顯示青刺尖所含三萜類化合物中3-O-順-對(duì)-香豆?；R斯里酸和3-O-反-對(duì)-香豆?；R斯里酸對(duì)人肺腺癌細(xì)胞（A549）、人腸癌細(xì)胞（HCT116）、人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）、人白血病細(xì)胞（CCRF-CEM）均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，半抑制濃度（IC50：9.7，10.2，15.3，3.7;7.1，2.8，12.4，4.3um）;其所含的所有三萜類化合物對(duì)人白血病細(xì)胞（CCRF-CEM）顯示出顯著的抑制活性，半抑制濃度（IC50：2.6-17.8um）[9]。

1.2.1 齊墩果酸 有文獻(xiàn)提示[12]，經(jīng)體外腫瘤細(xì)胞增殖活性篩選、腫瘤微球體形成活性篩選，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)齊墩果酸（OA）先導(dǎo)化合物具有體外抑制腫瘤的活性，并且能清除癌癥干細(xì)胞，選用小鼠荷瘤模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，有體內(nèi)抑制多種腫瘤增殖的效果。OA及其衍生物對(duì)肝癌、乳腺癌、直腸癌等多種癌癥都有很好的治療作用，且OA及其衍生物在治療腫瘤方面具有廣譜抗瘤、不良反應(yīng)小、安全性高、無(wú)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸能夠通過(guò)調(diào)控NF-κB/PRL-3信號(hào)通路來(lái)抑制人卵巢癌細(xì)胞SKOV3的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[14]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸以濃度依賴性抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和CT26的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1和G2/M期，傾向于誘導(dǎo)自噬凋亡[15]。

1.2.2 熊果酸 熊果酸可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)藥物毒性、誘導(dǎo)腫瘤自噬及凋亡、抗侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤藥物增敏、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥等[16]。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)能力[17]，可能通過(guò)調(diào)節(jié)LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1及p62蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬，抑制A549細(xì)胞的增殖[18]，可能參與調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)自噬促進(jìn)胃癌細(xì)胞MGC-803凋亡[19]，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞SKOV3凋亡[20]。

1.2.3 馬斯里酸 馬斯里酸（Maslinic acid，MA）是一種天然三萜化合物，近年，因其具有良好的抗癌活性引起關(guān)注。有研究提示，多西他賽（DOC）和MA的聯(lián)合應(yīng)用可能有助于克服三陰性乳腺癌（TNBC）治療中DOC的耐藥性[21]。MA可以引發(fā)A2780（人類卵巢癌細(xì)胞）細(xì)胞凋亡[22]。MA治療導(dǎo)致U266細(xì)胞hTERT、BCL-XL表達(dá)下調(diào)，BAX上調(diào)，可誘導(dǎo)U266多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡[23]。

1.2.4 烏蘇酸 2α-O-反-對(duì)-羥基桂皮酰烏蘇酸、2α-O-順-對(duì)羥基桂皮酰烏蘇酸屬烏蘇烷三萜類化合物。研究發(fā)現(xiàn)[9]，桂皮酰基的引入，有利于增強(qiáng)細(xì)胞毒活性，取代在2位能提高對(duì)腫瘤細(xì)胞 HCT116 和 MDA-MB-231 的抑制活性。研究提示[24]，烏蘇烷三萜類化合物3β，19α-二羥基烏蘇-12-烯-23，28-二羧酸（Rotundioic acid，RA），可抑制K562細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，抑制MDR1的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，最終逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞多藥耐藥作用。烏蘇酸聯(lián)用吉西他濱，可協(xié)同增強(qiáng)抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞的增殖和遷移以及促凋亡作用[25]。

2 黃酮類化合物

2.1 圣草酚 目前，對(duì)圣草酚抗腫瘤方面的研究非常有限，研究發(fā)現(xiàn)，400μmol/L的圣草酚作用48h能顯著地降低肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞活力[26]，可通過(guò)ROS介導(dǎo)的線粒體途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的凋亡，有治療肝癌的潛在能力[27]。

2.2 山奈酚 山奈酚能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而抑制腫瘤細(xì)胞/組織的侵襲及轉(zhuǎn)移。用濃度>100μmol/L山奈酚處理，可顯著提高胃癌細(xì)胞中P53基因和P53蛋白的表達(dá)水平，并抑制PARP1基因和蛋白的表達(dá)，有效的促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[28];山奈酚可促進(jìn)人炎性乳腺癌SUM190細(xì)胞株凋亡[29];誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中乳腺癌耐藥蛋白的表達(dá)并下調(diào)抗腫瘤藥物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的殺傷作用[30];誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞細(xì)胞周期停滯于G2/M期，抑制其增殖，并促進(jìn)凋亡[31];抑制ERRα降低非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞侵襲和遷移能力，并抑制其EMT[32]。

2.3 槲皮素 槲皮素具有抗癌活性。槲皮素標(biāo)記的金屬有機(jī)框架放療聯(lián)合阿霉素對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞的抑制作用更顯著，聯(lián)合處理上調(diào)凋亡蛋白Caspase-3，下調(diào)HIF-1α蛋白表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用[33]。槲皮素可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖，并阻斷MCF-7細(xì)胞遷移[34];與si-FSCN1聯(lián)合可協(xié)同抑制MKN45細(xì)胞增殖、侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[35];對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，并通過(guò)抑制己糖激酶的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[36];能通過(guò)多條信號(hào)途徑促進(jìn)白血病NB4細(xì)胞發(fā)生凋亡，發(fā)揮較強(qiáng)的抗白血病效應(yīng)[37]。實(shí)驗(yàn)研究槲皮素抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可能是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)G4形成序列形成穩(wěn)定G4結(jié)構(gòu)并抑制G4解旋酶對(duì)其解旋，引起受G4調(diào)控的腫瘤相關(guān)基因表達(dá)降低[38]。

3 資源豐富，藥食兼用

云南地區(qū)主要分布于麗江市、迪慶州等，為云南省滇西北特色生物資源，現(xiàn)有野生林和人工栽培林，且因退耕還林、特色經(jīng)濟(jì)基地開(kāi)發(fā)等，野生資源充足。市場(chǎng)價(jià)格約300元/kg，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，可大大減輕腫瘤患者服藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。測(cè)定新鮮青刺尖及其腌制品中水解氨基酸總量，分別為5.35%、3.81%，且均含有17種氨基酸，其中必需和半必需氨基酸有12種，提示青刺尖氨基酸含量豐富且種類齊全，是一種天然綠色、營(yíng)養(yǎng)健康的食品[39]。

4 小結(jié)

腫瘤是臨床常見(jiàn)疾病，其病情復(fù)雜，治療難度大，病死率高、術(shù)后預(yù)后不佳。目前的西醫(yī)治療手段主要包括：一般支持治療、對(duì)癥治療外科手術(shù)治療、介入治療、化學(xué)藥物療法、放射治療、生物療法、基因治療。中醫(yī)中藥在治療腫瘤上也取得了一定成效，中醫(yī)講求調(diào)整陰陽(yáng)、治病求本的原則，著眼于改善臨床癥狀，緩解患者痛苦，延長(zhǎng)生存期等方面。有研究數(shù)據(jù)顯示，中醫(yī)治療惡性癌癥病人的存活時(shí)間平均約21個(gè)月，而西醫(yī)治療存活時(shí)間為約14個(gè)月，中醫(yī)治療癌癥病人存活時(shí)間比西醫(yī)治療延長(zhǎng)約7個(gè)月。

結(jié)合青刺尖的豐富資源、用藥歷史以及所含化學(xué)成分的抗腫瘤作用，青刺尖在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)藥物毒性、誘導(dǎo)腫瘤自噬及凋亡、抗侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤藥物增敏、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥等方面具有巨大潛力，不應(yīng)局限于傳統(tǒng)民族用藥，將其應(yīng)用于腫瘤防治具有可行性，值得深入開(kāi)發(fā)研究，為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供更多可能性。

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（收稿日期：2021-07-29）