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      肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏防治凍傷作用的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

      2021-11-01 02:43:52崔亞玲劉小虎許子華
      解放軍醫(yī)藥雜志 2021年10期
      關(guān)鍵詞:肌醇煙酸肝素鈉

      崔亞玲,劉小虎,許子華,吳 瓊

      凍傷是由于低溫或在寒冷環(huán)境中長時(shí)間暴露而發(fā)生的全身或局限性組織損傷,常發(fā)生在環(huán)境溫度低于0 ℃時(shí),多發(fā)生于肢端尤其是關(guān)節(jié)突出的部位[1-2]。凍傷患者缺血性組織損傷和壞死的發(fā)生率較高,隨著凍傷皮膚溫度的下降,內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致四肢局部水腫;血液黏度增高會(huì)引起血液流速減慢,并形成微血栓。微血管損傷、靜脈淤滯和微血栓都會(huì)促進(jìn)凍傷引起的局部缺血[3]。凍傷病程較長,反復(fù)發(fā)作,無特效治療方法。肌醇煙酸酯是一種溫和的周圍血管擴(kuò)張劑,可選擇性地使寒冷刺激的病變部位和敏感部位的血管擴(kuò)張,而對正常血管的擴(kuò)張作用則較弱。肝素鈉屬黏多糖類物質(zhì),能干擾凝血過程的許多環(huán)節(jié),其機(jī)制主要通過與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合,而增強(qiáng)對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用,阻止血小板凝集和破壞,妨礙凝血激酶的形成;阻止凝血酶原變?yōu)槟福灰种颇?,從而抑制纖維蛋白原變成纖維蛋白。肝素鈉常用于防治血栓形成或栓塞性疾病引起的彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)等操作中及血液標(biāo)本抗凝處理。本研究分析了肝素鈉和肌醇煙酸酯以不同比例配伍聯(lián)合用藥對提高機(jī)體冷刺激耐受力的效果,旨在探討肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對大鼠輕度凍傷的防治作用。

      1 材料和方法

      1.1材料

      1.1.1實(shí)驗(yàn)儀器:N4型紫外可見分光光度計(jì)(INESA),PV-200型足趾容積測量儀(成都泰盟科技有限公司)。DT-100電光分析天平(北京光學(xué)儀器廠)。PBY-N6 Compact全自動(dòng)血液流變儀(北京普利生食品有限公司)。CA1500全自動(dòng)凝血分析儀、XN-1000全自動(dòng)模塊式血液分析儀均購于SYSMEX公司。FLPI2-MOOR和MOORVMS-OXY均購于MOOR生產(chǎn)公司。BC/BC-518A臥式冷藏冷凍轉(zhuǎn)換柜(青島海爾特種電冰柜有限公司)。

      1.1.2實(shí)驗(yàn)藥物:肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,批號(hào):201508063);肝素鈉乳膏(山東博士化福瑞達(dá)制藥有限公司,批號(hào):150624031);賦形劑——肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏基質(zhì)(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院提供,批號(hào):201508062);乙酸(沈陽化學(xué)試劑有限公司);二甲苯(天津市百世化工有限公司);伊文思藍(lán)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

      1.1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:SPF級昆明種小鼠,雌雄各半,體質(zhì)量18~22 g,由遼寧長生生物技術(shù)有限公司提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SCXK(遼)2015-0001。SD大鼠,雌雄各半,體質(zhì)量180~220 g,由遼寧長生生物技術(shù)有限公司提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SCXK(遼)2015-0001。

      1.2方法

      1.2.1飼養(yǎng)方法:各組雌雄小鼠、大鼠分籠飼養(yǎng),常規(guī)顆粒飼料喂養(yǎng),自由飲水,12 h自然光照,室溫控制在0~25 ℃, 濕度為40%~60%。無菌墊料、飲水瓶定時(shí)更換,定時(shí)消毒。

      1.2.2肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響:將昆明種小鼠60只,隨機(jī)分為對照組、模型組和低、中、高劑量組(分別給予肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏0.39、0.78、1.56 g/kg)及肝素鈉乳膏組(0.39 g/kg),每組10只。對照組、模型組右耳部正反面涂抹賦形劑;高劑量組右耳正反面涂抹肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏,4/d;中劑量組右耳正反面涂抹肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏,2/d;低劑量組右耳正反面涂抹肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏,1/d;肝素鈉乳膏組右耳正反面涂抹肝素鈉乳膏,1/d。6組均涂藥7 d。第7天涂藥后1 h,用干棉簽將殘留藥膏擦干凈,除對照組外其余各組小鼠右耳郭滴加20 μl二甲苯,20 min后處死小鼠,剪下左右耳,用7 mm打孔器沿左右耳郭相同部位打孔取材,分別稱重,以兩耳重量差值作為腫脹程度[4],并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      1.2.3肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響:取體質(zhì)量18~22 g小鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分成對照組和低、中、高劑量組(分別給予肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏0.39、0.78、1.56 g/kg)及肝素鈉乳膏組(0.39 g/kg),每組10只。給藥組小鼠按規(guī)定劑量外用給藥,空白對照組給予賦形劑,劑量同低劑量組,連續(xù)給藥7 d,末次給藥后30 min,各組均于鼠尾靜脈注射1%伊文思藍(lán)生理鹽水0.1 ml/10 g后,每只大鼠立即腹腔注射0.6%乙酸0.2 ml,30 min后斷頸處死小鼠,用5 ml生理鹽水沖洗腹腔滲出的伊文思藍(lán),吸取腹腔液,3000 r/min離心5 min,取上清液,用分光光度計(jì)在波長590 nm測定吸光度[5]。

      1.2.4肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏預(yù)防給藥對大鼠實(shí)驗(yàn)性凍傷模型的影響:取體質(zhì)量為180~220 g健康SPF級大鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分為對照組、模型組和低、中、高劑量組(分別給予肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏0.27、0.54、1.08 g/kg)及肝素鈉乳膏組(0.27 g/kg),每組10只。除對照組外,各組大鼠右后肢涂對應(yīng)劑量的藥物,模型組涂賦形劑,連續(xù)給藥7 d;于第7天給藥1 h后將除對照組外的各組大鼠放入-20 ℃冰柜中,1 h后取出,造成Ⅰ度凍傷模型(Ⅰ度凍傷:傷及表皮,皮膚局部紅腫、充血,癥狀在暖和時(shí)緩慢消失,表皮脫落,水腫消退,不留瘢痕),讓其在室溫下自然復(fù)溫。各組大鼠分別于凍傷造模前和凍傷造模后測量右后足趾容積,觀察造模前后大鼠足跖容積變化值,計(jì)算足跖腫脹值(造模后容積與造模前容積之差)[6-7],于造模第7天測定大鼠右后足局部血流量和血氧,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      1.2.5肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對大鼠實(shí)驗(yàn)性凍傷模型的影響:大鼠分組、用藥及造模方法同“1.2.4”;各組大鼠于造模后第2天右后肢涂對應(yīng)劑量的藥物,模型組涂賦形劑,連續(xù)給藥7 d。分別于凍傷造模前和凍傷造模后1、3、5、7 d測量各組大鼠右后足趾容積變化值,計(jì)算足跖腫脹值(造模后容積與造模前容積之差),于造模第7天測定大鼠右后足局部血流量和血氧,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      2 結(jié)果

      2.1肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響 6組小鼠耳腫脹度為對照組(0.010±0.001)g、模型組(0.016±0.005)g、低劑量組(0.010±0.002)g、中劑量組(0.010±0.003)g、高劑量組(0.010±0.003)g、肝素鈉乳膏組(0.010±0.011)g。與對照組比較,模型組二甲苯所致小鼠耳腫脹度明顯提高(P<0.01),說明造模成功。與模型組比較,肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏低、中、高劑量組及肝素鈉乳膏組小鼠耳腫脹減輕(P<0.05)。

      2.2肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響 對照組和低、中、高劑量組及肝素鈉乳膏組小鼠腹腔液吸光度分別為1.01±0.35、0.67±0.29、0.63±0.29、0.63±0.17、0.63±0.17。與對照組比較,低、中、高劑量組和肝素鈉乳膏組小鼠腹腔液吸光度均降低(P<0.05,P<0.01)。

      2.3肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏預(yù)防給藥對大鼠實(shí)驗(yàn)性凍傷模型的影響 模型組凍傷后足趾腫脹值高于對照組(P<0.01),說明造模成功。與對照組比較,模型組血流量增高,血氧降低(P<0.01)。與模型組比較,造模7 d后,低、中、高劑量組和肝素鈉乳膏組大鼠足跖腫脹值和血流量降低(P<0.01),但血氧比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

      表1 肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏預(yù)防給藥對大鼠凍傷模型足跖腫脹值、血流量及血氧的影響

      2.4肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對大鼠實(shí)驗(yàn)性凍傷模型的影響 與對照組比較,模型組凍傷造模后第5、7天腫脹值增高更顯著(P<0.05,P<0.01),說明造模成功。與模型組比較,低、中、高劑量組和肝素鈉乳膏組造模后第5、7天大鼠足跖腫脹值降低(P<0.01)。與對照組比較,模型組凍傷后第7天血流量增高,血氧含量降低(P<0.05,P<0.01)。與模型組比較,連續(xù)給藥7 d后,低、中、高劑量組及肝素鈉乳膏組血流量降低,低、中劑量組血氧升高(P<0.01)。見表2。

      表2 肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對大鼠凍傷模型足跖腫脹、血流量及血氧的影響

      3 討論

      凍傷是高寒地區(qū)或從事低溫作業(yè)人員的常見急癥,Ⅱ度凍傷傷及真皮,皮膚局部明顯充血、水腫,12~24 h內(nèi)形成水皰,2~3周內(nèi)干燥結(jié)痂,以后脫痂愈合,可有輕度瘢痕形成。Ⅲ~Ⅳ度為重度凍傷,主要損傷全層皮膚、皮下組織、肌肉和骨骼[8-9]。

      凍傷是機(jī)體的一部分組織因寒冷侵襲而出現(xiàn)的血液循環(huán)障礙,主要表現(xiàn)為凍結(jié)的表面組織融化后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[10-12]。有研究表明,凍傷可引起微血管收縮、毛細(xì)血管通透性提高、血液黏度增加、血流阻力增大等,使局部組織血流量明顯減少,最終導(dǎo)致組織細(xì)胞因缺血缺氧而壞死[13-14]。本研究結(jié)果顯示,肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏具有明顯改善二甲苯造成耳部急性滲出性炎性水腫和抑制醋酸引起腹腔毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)的作用,說明肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏能夠消除炎癥反應(yīng),防止皮膚感染,并能有效透過凍傷的皮損,降低毛細(xì)血管通透性;肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏預(yù)防及治療給藥能明顯減輕輕度凍傷模型大鼠足跖腫脹度和充血,治療7 d后大鼠凍傷后足跖腫脹及血流量基本恢復(fù)至正常水平。前期實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,大鼠冷凍恢復(fù)室溫后,血流量明顯降低,第3天開始皮膚溫度和血流量持續(xù)升高,炎癥反應(yīng)加重,給藥治療3~7 d后,血流量和足腫脹基本恢復(fù)正常,能夠很好地防治輕度凍傷。

      綜上所述,肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏對大鼠凍傷后的組織有明顯的保護(hù)作用,具有良好的抗炎、預(yù)防和治療輕度凍傷的作用。

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