邢孔浪，宋佳偉，柴芳，鄧黎黎，郭仁芬，黃卉（. 三亞市人民醫(yī)院藥學部，海南 三亞 57000；. 亳州市人民醫(yī)院 臨床藥學中心，安徽 亳州 6800；.三亞市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，海南 三亞 57000）

氟比洛芬酯是以脂微球為藥物載體的新一代非選擇性環(huán)氧酶抑制劑，具有一定的靶向性，優(yōu)先分布在炎癥和損傷組織[1]。臨床用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及癌痛的治療，近年來醫(yī)院使用量明顯增高。合理用藥基本原則為安全、有效、經(jīng)濟、適宜，臨床在減少患者藥品費用的同時要保障用藥的安全性、有效性和適宜性。屬性層次模型（AHM）是在層次分析法的基礎(chǔ)上提出的一種通過相對屬性的求解指標權(quán)重的無結(jié)構(gòu)決策方法[2]。AHM無需計算特殊向量，無需進行一致性檢驗，是一種簡便易行、行之有效、具有科學理論支撐的多屬性決策方法[3]，已廣泛應(yīng)用于其他行業(yè)多指標的評價[4-6]。本研究通過制訂氟比洛芬酯注射液藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）標準，基于AHM對其在腫瘤科臨床應(yīng)用的合理性進行分析評價，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 氟比洛芬酯DUE標準的建立

由5家三甲醫(yī)院的5名高年資臨床藥師與1名腫瘤內(nèi)科、1名血液內(nèi)科具有高級職稱的臨床醫(yī)師組成合理用藥評價小組。以氟比洛芬酯說明書為框架，參考《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》[7]、《安徽省癌癥疼痛診療專家共識（2019年版）》[8]、《中國胸外科圍手術(shù)期疼痛管理專家共識（2018版）》[9]等指南與專家共識，經(jīng)評價小組充分討論并達成共識，制訂氟比洛芬酯DUE標準，包括適應(yīng)證、用法用量、療程等8項指標，具體見表1。

表1 氟比洛芬酯注射液DUE標準Tab 1 Drug use evaluation criteria of flurbiprofen axetil injection

1.2 基于AHM建立數(shù)據(jù)庫并確立指標相對權(quán)重

分別比較8個指標Ij（j＝1、2、……8）相對重要性并確立每個指標權(quán)重，并量化為數(shù)值（數(shù)值無具體單位，僅表示其相對于另一個指標的相對重要程度，數(shù)值越大表示重要性越高，反之則越低）。μij表示第i個指標相對于第j個指標的重要性值；μji表示第j個指標相對于第i個指標的重要性值；μii表示第i個指標自身的比較，按數(shù)學規(guī)律可知μii＝0，μij＋μji＝1。構(gòu)造判斷性矩陣，并對判斷性矩陣按公式（1）進行一致性檢驗，再按公式（2）求得指標相對屬性權(quán)重向量[14-16]。

令

wc（i）：第i個指標的權(quán)重系數(shù)；n：評價指標數(shù)量；μij：第i個指標相對于第j個指標的重要性值。

1.3 病例抽取

采用美康合理用藥系統(tǒng)（PharmAssist）抽取2020年1－6月腫瘤內(nèi)科使用過氟比洛芬酯的全部歸檔病例，共收集有效病例159例。納入標準：病理確診為癌癥患者、使用過氟比洛芬酯、病例信息完整（可查詢住院期間電子醫(yī)囑單、入院診斷、出院診斷、醫(yī)技報告、費用信息、病程記錄和護理記錄等內(nèi)容）。排除標準：住院時間＜3 d、自動出院或轉(zhuǎn)院、死亡病例（與研究藥物無關(guān)）。

1.4 處方點評及計算病歷得分

根據(jù)建立的DUE標準對氟比洛芬酯進行合理性評價，無法準確判斷合理性的病例，通過與住院醫(yī)師溝通，征詢臨床實際情況，再經(jīng)處方評價小組人員討論、共同作出判斷。經(jīng)評價小組討論，完全符合評價標準的病例賦100分，根據(jù)確定的相對權(quán)重系數(shù)分別賦予該指標相應(yīng)的分值，病例中不合理的指標扣除相應(yīng)的分值，最終獲取各病例得分（MRS）。

2 結(jié)果

2.1 病例情況

159例患者中，女性62例（39%），男性97例（61%）；年齡范圍為35～92歲，平均年齡（64±10）歲，＞65歲的85例（53%）。

2.2 各指標不合理率及相對權(quán)重系數(shù)

單項評價指標不合理率居前3的分別為聯(lián)合用藥、用法用量、特殊人群用藥，具體見表2。AHM確立的指標相對權(quán)重及指標賦分見表2。

表2 8項評價指標結(jié)果、相對權(quán)重系數(shù)及賦分Tab 2 Results，relative weight coefficient and score of 8 evaluation indexes

2.3 病例得分情況

MRS最高為100分，最低為41.37分，平均得分74.39分，90≤MRS＜100的有4例（3%），80≤MRS＜90的有48例（30%），60≤MRS＜80的有84例（53%），MRS＜60的有23例（14%），根據(jù)醫(yī)院文件本研究中MRS＜80為不合理病例。

3 討論

該院既往的合理用藥評價僅針對單個指標進行，單個指標不合理即歸為不合理用藥，臨床對此評價方法認可度不高。AHM對評價標準的多個指標進行賦權(quán)，避免了傳統(tǒng)單個評價指標不合理即判定不合理用藥的模式。現(xiàn)根據(jù)評價結(jié)果對主要不合理問題進行分析，具體如下。

3.1 用法用量不適宜

用法用量不適宜表現(xiàn)為單次劑量偏大、日累積劑量超說明書推薦日累積劑量。在治療效果不佳的情況下，維持qd給藥，僅增加單次劑量。氟比洛芬酯半衰期為5.8 h，單次給藥后起效時間約15 min，維持時間約8 h[12]，建議根據(jù)藥物的PK/PD選擇合理的給藥頻次，維持有效的血藥濃度。非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有“天花板效應(yīng)”，給藥劑量達到一定的水平后，增加給藥劑量并不能增加其止疼效果，反而會增加不良反應(yīng)發(fā)生率[7，8，17-18]，所以應(yīng)合理選擇給藥頻次和單次給藥劑量確?；颊叩玫桨踩行У闹委煛?/p>

3.2 超療程用藥

《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識》[12]建議術(shù)后止疼療程不超過3 d，另有專家共識[10]建議不超過7 d?？紤]癌性疼痛屬于慢性疼痛且持續(xù)時間長，本研究采用7 d為一個療程（因疾病導致不能口服藥物除外）。病例中有48例患者超療程給藥，最長連續(xù)使用34 d。建議按癌性疼痛治療原則及說明書要求口服NSAIDs。

3.3 聯(lián)合用藥不合理

聯(lián)合用藥不合理主要為氟比洛芬酯與腎上腺皮質(zhì)激素、華法林、新喹諾酮類藥物、其他NSAIDs、胰島素合用?；煼桨赣胁糠炙幬镄枋褂媚I上腺皮質(zhì)激素（地塞米松）預(yù)處理，減輕化療導致的不良反應(yīng)。預(yù)防或治療化療引起的惡心嘔吐常使用激素，應(yīng)避免同時使用，必須使用時應(yīng)調(diào)整氟比洛芬酯劑量并加強監(jiān)護。氟比洛芬酯與華法林合用可能會增加出血風險，查看醫(yī)技報告，發(fā)現(xiàn)合用時未密切監(jiān)測凝血酶原時間、國際化標準化比值（INR），建議臨床密切關(guān)注INR變化，有條件的進行血藥濃度監(jiān)測。氟比洛芬酯與左氧氟沙星同時使用可能會導致抽搐，尤其是有癲癇病史的患者，應(yīng)避免合用，選擇其他可替代喹諾酮類的抗菌藥物。氟比洛芬酯可增加胰島素的降血糖作用，應(yīng)避免同時使用，如需使用應(yīng)調(diào)整胰島素劑量，加強血糖監(jiān)測。氟比洛芬酯說明書明確要求避免與其他NSAIDs合用，包括選擇性COX-2抑制劑。抽查的病例中氟比洛芬酯與NSAIDs聯(lián)合使用較為突出，包括與塞來昔布、雙氯芬酸、酮咯酸氨丁三醇等合用。兩種NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用，不僅療效不增加，反而會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，不主張聯(lián)合使用NSAIDs[18-19]。

3.4 禁忌證用藥

6例禁忌證用藥，其中5例為活動性消化道出血，1例重度高血壓。NSAIDs具有多項禁忌證，不當使用可能增加胃腸道潰瘍、出血、心血管不良事件等風險[20-22]。氟比洛芬酯還可導致已有的高血壓癥狀加重，臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊，對于必須使用的高血壓患者應(yīng)加強血壓監(jiān)測，根據(jù)結(jié)果及時調(diào)整高血壓治療方案。

3.5 擬開展的干預(yù)措施及本研究的局限性

擬采用行政干預(yù)聯(lián)合藥學干預(yù)，行政干預(yù)：依據(jù)醫(yī)院合理用藥文件進行處罰，包括經(jīng)濟處罰、院長約談和停處方權(quán)等。藥學干預(yù)包括合理用藥培訓及處方前置審核，合理用藥培訓內(nèi)容包括藥品說明書、診療規(guī)范及相關(guān)指南。根據(jù)建立的DUE標準結(jié)合該院PharmAssist的處方前置審核功能自定義設(shè)置審查規(guī)則，如對用法用量、療程和禁忌設(shè)置系統(tǒng)攔截，不合理的醫(yī)囑無法保存。適應(yīng)證、聯(lián)合用藥及特殊人群用藥設(shè)置為藥師審核，藥師根據(jù)患者具體情況進行審核，審核結(jié)果包括拒絕發(fā)藥和醫(yī)師雙簽執(zhí)行。本研究具有以下局限性：一為僅抽取腫瘤內(nèi)科病歷，缺乏其他科室氟比洛芬酯合理性數(shù)據(jù)；二為不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源于不良反應(yīng)上報系統(tǒng)，但該院存在不良反應(yīng)上報不積極、樣本量有限的問題，可能存在發(fā)生了不良反應(yīng)但未收集到相關(guān)信息。

本研究中特殊人群主要為老年患者，病例中有53%的老年患者，應(yīng)從小劑量慎重給藥，注意療程。腫瘤科患者經(jīng)過長期化療，免疫功能差，多數(shù)老年患者伴有其他基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等，治療藥物較多。同時使用超過5種藥物時不良反應(yīng)發(fā)生概率會增加7倍[17]。氟比洛芬酯致呼吸困難[23]、上消化道出血[24]、過敏性休克[25]、精神異常[26]的不良反應(yīng)反應(yīng)時有報道。建議臨床嚴格按照說明書及權(quán)威的指南規(guī)范化用藥，根據(jù)臨床癥狀及監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整治療方案促進合理用藥，保障患者在享受經(jīng)濟性的同時得到安全有效的治療。