段茹，王家瑩，錢振中，吳云，盧映蓉（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇 無錫214023）

肺移植受者術(shù)后早期患侵襲性真菌感染（IFI）的風(fēng)險(xiǎn)很高[1]，伏立康唑（VRC）被推薦作為IFI的一線治療藥物，主要由細(xì)胞色素P450（CYP） 酶CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4代謝，同時(shí)它也是這些酶的抑制劑，因此VRC與很多藥物之間存在藥動(dòng)學(xué)相互作用[2]。他克莫司（TAC）是移植患者免疫治療方案中的首選鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，肺移植受者術(shù)后需長(zhǎng)期使用，其主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。TAC的治療窗窄，個(gè)體差異大，需要常規(guī)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)。移植受者聯(lián)用VRC往往導(dǎo)致TAC血藥濃度波動(dòng)，過高濃度的TAC使不良反應(yīng)（尤其是腎毒性）發(fā)生率顯著提高，而過低的血藥濃度可能會(huì)增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[2]。目前國內(nèi)外對(duì)兩者聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)相互作用研究集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、腎移植[5-6]，對(duì)肺移植的研究較少。當(dāng)移植受者術(shù)后IFI治療開始時(shí)，VRC通過抑制CYP3A4代謝，從而增加TAC的血藥濃度，藥品說明書推薦在VRC啟動(dòng)后TAC需統(tǒng)一減量2/3，然而，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)VRC與TAC的藥物相互作用存在顯著的個(gè)體差異，部分患者減量2/3不一定能達(dá)到目標(biāo)治療濃度。本研究通過回顧性分析肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后TAC的劑量和濃度的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)VRC對(duì)肺移植受者術(shù)后早期TAC血藥濃度的影響，進(jìn)一步指導(dǎo)肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后TAC劑量的調(diào)整。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析本中心2019年1月至2020年12月在本院行肺移植的患者移植術(shù)后早期（移植后第一次住院期間）資料，納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的受者數(shù)據(jù)，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的受者共30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①受者術(shù)后免疫抑制方案為TAC＋嗎替麥考酚酯＋激素，并且靜脈滴注使用VRC預(yù)防或治療霉菌感染的受者；②年齡均大于18歲；③使用VRC之前TAC均已服用2 d以上，TAC達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；④肺移植術(shù)后45 d以內(nèi)；⑤術(shù)前肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用VRC和TAC聯(lián)用不足一周；②術(shù)后更改免疫抑制方案，更換TAC為環(huán)孢霉素；③使用VRC后及第3、5、7日時(shí)TAC血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)缺失；④聯(lián)合應(yīng)用其他顯著影響TAC或VRC血藥濃度的藥物（如五酯膠囊、奧美拉唑、泮托拉唑、鈣通道阻滯藥等）；⑤二次移植或合并有其他移植。

1.2 給藥方案及TAC血藥濃度的測(cè)定

TAC口服或鼻飼給藥，q 12 h。受者發(fā)生IFI感染時(shí)，在原來用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈滴注VRC，劑量為400 mg·d－1（有2例受者為600 mg·d－1），q 12 h。

VRC對(duì)TAC劑量的影響主要是在加用VRC后的前7日，7 d后劑量無顯著變化[7]，且本中心加用VRC后TAC監(jiān)測(cè)頻率為隔日監(jiān)測(cè)一次，故監(jiān)測(cè)TAC濃度的時(shí)間點(diǎn)為：加用VRC前，加用VRC后第1日（D1）、第3日（D3）、第5日（D5）、第7日（D7），根據(jù)測(cè)得的TAC濃度及時(shí)調(diào)整劑量，以保持TAC濃度的穩(wěn)定，避免較大波動(dòng)，并根據(jù)臨床情況盡可能達(dá)到目標(biāo)濃度10～15 ng·mL－1。

于清晨服用TAC前30 min內(nèi)靜脈采血2 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，采用雅培Architect i1000SR分析儀測(cè)定TAC的全血血藥濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

收集30例肺移植受者術(shù)后使用VRC前、使用VRC后7 d內(nèi)的TAC血藥濃度C0（ng·mL－1），以及對(duì)應(yīng)的TAC日給藥劑量D（mg·kg－1），標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度C0/D[（ng·kg）/（mL·mg）]，受者的基本資料：年齡、性別、體質(zhì)量等；肝腎功能指標(biāo)：總膽紅素（TB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）、肌酐（Cr）、尿素（BUN）等。使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)值以Mean±SD表示，組間差異用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺移植受者基本資料及VRC與TAC聯(lián)合用藥期間肝腎功能監(jiān)測(cè)

30例受者包括26例男性，4例女性，平均年齡50歲（22～71歲），體質(zhì)量51.67 kg（37.5～75.0 kg），整個(gè)監(jiān)測(cè)期間受者的肝腎功能指標(biāo)基本正常，AST 21.47（9～133）U·L－1、ALT 18.70（6～94）U·L－1、ALP 80.24（40～190）U·L－1、r-GT 41.83（7～361）U·L－1、TB 17.46（6.2～45.6）mol·L－1、BUN 9.70（4.0～25.3）mmo1·L－1、Cr 62.56（36.1～116.3）mol·L－1，30例受者AST和ALT均＜3倍URL，5例受者ALP輕微升高，2例受者r-GT升高，1例受者TB輕微升高、1例受者BUN輕微升高、30例受者Cr均正常。

2.2 肺移植受者術(shù)后使用VRC后對(duì)TAC血藥濃度的影響

肺移植受者術(shù)后首次使用VRC時(shí)TAC即開始減量，減量后第1日（D1）檢測(cè)TAC的谷濃度。結(jié)果如表1所示，TAC劑量顯著降低（P＜0.001），谷濃度顯著升高（P＜0.001），C0/D顯著升高（P＜0.001）。

表1 肺移植受者術(shù)后早期服用VRC前及服用第1日測(cè)得的TAC參數(shù)(n＝30)Tab 1 TAC parameters before and 1 day after VRC administration in lung transplant recipients (n＝30)

肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7根據(jù)藥物濃度值和患者具體情況繼續(xù)調(diào)整TAC劑量，使TAC濃度盡快恢復(fù)至原濃度。在使用VRC D3 TAC劑量繼續(xù)降低的情況下，TAC濃度依然升高；至D5后，TAC劑量幾乎不再調(diào)整，C0/D趨于穩(wěn)定，TAC濃度逐漸恢復(fù)至使用VRC前的水平，見圖1。

圖1 肺移植受者使用VRC后7 d內(nèi)TAC谷濃度（A）、劑量（B）、C0/D（C）變化情況（n＝30）Fig 1 TAC C0（A），dose（B），C0/D（C）changes in lung transplant ation recipients 7 days within VRC administration（n＝30）

2.3 肺移植受者術(shù)后使用VRC后TAC的劑量調(diào)整變化情況

本研究中的30例肺移植受者術(shù)后在服用VRC前TAC血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)，以服用VRC前TAC劑量作為100%，首次使用VRC時(shí)TAC即開始調(diào)整劑量，主要調(diào)整原則是：保持TAC濃度穩(wěn)定，盡可能使TAC濃度達(dá)到目標(biāo)濃度。首次調(diào)整幅度為原劑量的20%～100%；至VRC使用后D7，TAC的劑量調(diào)整幅度為原劑量的7%～117%（見圖2）。

圖2 肺移植受者TAC劑量首次調(diào)整百分比與7 d后調(diào)整百分比Fig 2 Initial adjustment and 7 days after VRC combination therapy of TAC dose in lung transplant ation recipients

以合用VRC前的TAC劑量為100%，30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7的TAC劑量調(diào)整百分比散點(diǎn)圖如圖3所示，受者之間劑量調(diào)整變化存在顯著個(gè)體差異，D1、D3、D5、D7平均減量至原劑量的56%、41%、38%、36%。

圖3 30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7 TAC劑量調(diào)整百分比Fig 3 TAC dose adjusted percentage on D1，D3，D5 and D7 after combination with VRC in 30 lung transplant ation recipients

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，D3～D7的C0/D值相比未使用VRC前的C0/D值平均增長(zhǎng)百分比為593.95%（2.35%～2362.96%），VRC對(duì)TAC的影響程度個(gè)體差異很大。D7劑量降低最多的受者，TAC劑量降低至未使用VRC前的7%，C0/D增長(zhǎng)了503.77%；D7劑量降低最少的受者與未用VRC前相比TAC劑量升高至未用VRC前的116.67%，C0/D增長(zhǎng)了2.35%。

3 討論

本研究主要是回顧性分析30例肺移植受者術(shù)后早期合并使用VRC對(duì)TAC劑量和藥物濃度的影響。目前關(guān)于VRC與TAC的研究主要集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、腎移植[5-6]，肺移植的研究較少，且病例數(shù)最多的是20例[1，7]。前期研究提醒我們，當(dāng)VRC和TAC合用時(shí)，TAC谷濃度和相應(yīng)的C0/D值會(huì)急劇增加。Venkataramanan等[4]研究顯示說，肝臟移植患者聯(lián)合使用VRC需要將TAC的日常維持劑量減少90%。Groll等[2]研究顯示說，在健康受試者中VRC使TAC的血漿濃度-時(shí)間曲線下的平均面積增加了3.2倍，TAC的平均最大全血濃度增加了2.2倍。Cheng等[6]通過回顧性分析12例腎移植受者合并使用VRC的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合應(yīng)用VRC時(shí)，TAC日劑量減少了64%，Kramer等[1]隨訪合并使用VRC的20例肺移植受者12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，在撤除VRC治療后，TAC的劑量平均增加64%，上述結(jié)果與本研究結(jié)果相吻合。

本研究表明，肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后第1、3、5、7日平均減量至原劑量的56%、41%、38%、36%，該減量方案與Mahnke等[7]在兒童肺移植受者推薦的減量方案比較接近，可以盡可能減少TAC濃度的波動(dòng)。VRC與TAC聯(lián)用7 d內(nèi)需每間隔1～2 d監(jiān)測(cè)TAC的血藥濃度，根據(jù)TAC谷濃度來調(diào)整TAC的給藥劑量，以防TAC濃度過高或過低，導(dǎo)致腎毒性或急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[6]。

本研究中肺移植受者VRC靜脈滴注給藥劑量為400 mg·d－1（有2例為600 mg·d－1），其余VRC劑量相同的28例受者TAC的C0/D值平均增長(zhǎng)593.95%（2.35%～2362.96%），存在顯著的個(gè)體差異。D7劑量降低最多的受者，TAC劑量降低至未使用VRC前的7%，C0/D增長(zhǎng)了503.77%；D7劑量降低最少的受者與未用VRC前相比TAC劑量升高至未用VRC前的116.67%，C0/D增長(zhǎng)了2.35%。提示在臨床實(shí)踐中，VRC與TAC聯(lián)用時(shí)部分患者的劑量調(diào)整不同于普通受者，不是所有的受者最終減量均遵循說明書中的“減至TAC原劑量的1/3”。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)TAC血藥濃度，實(shí)行個(gè)體化給藥。

肝腎毒性等不良事件與移植后TAC血藥濃度升高有關(guān)，可以通過治療藥物監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整加以預(yù)防[8-9]。本研究的30例肺移植受者中，僅有幾例受者肝腎功能指標(biāo)輕微的升高，并未造成肝或腎功能的損害，可能是由于合理的TAC減量方案以及頻繁地監(jiān)測(cè)TAC血藥濃度避免了TAC濃度過度升高引起的不良反應(yīng)。

TAC主要通過CYP3A4和CYP3A5同工酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，并由P-糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)，它們?cè)诖x活性上表現(xiàn)出20倍的患者間變異性[2-3，10]。VRC是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工生酶系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[11-12]，因此VRC可能主要通過抑制CYP3A4的活性而影響TAC的血藥濃度。CYP3A4和CYP3A5單核苷酸多態(tài)性和代謝酶本身的活性是VRC對(duì)TAC藥物濃度影響產(chǎn)生較大個(gè)體差異的主要原因[13-14]，另外，VRC的代謝呈非線性代謝，使暴露于體內(nèi)的量隨劑量的增加而不成比例的增加，VRC本身的藥動(dòng)學(xué)變異性也可能會(huì)造成對(duì)TAC藥動(dòng)學(xué)變化的影響[2]，導(dǎo)致VRC的血藥濃度在受試者個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間存在很大的變異性。

4 小結(jié)

本文回顧性分析30例肺移植受者術(shù)后使用VRC后一周內(nèi)TAC血藥濃度的變化，發(fā)現(xiàn)VRC對(duì)TAC血藥濃度有顯著影響，使用VRC后大部分受者需要減量，減量水平有顯著的個(gè)體差異。但本研究為回顧性、單中心研究，樣本量較?。粵]有評(píng)估代謝酶（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9和CYP2C19）的基因多態(tài)性和VRC濃度對(duì)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的影響，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。