杜青青，錢妍，范國(guó)榮，熊學(xué)惠*（. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400000；. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 00080）

1 病例摘要

患者女，65 歲，身高162.5 cm，體質(zhì)量84.1 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）31.85 kg·m－2。因“發(fā)作性上唇腫脹3月余，加重伴口齒不清及全身散在皮疹2 d”于2019年11月12日入院。既往高血壓病史20 余年，最高達(dá)200/100 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），服用坎地沙坦降壓7年，平素血壓未監(jiān)測(cè)。否認(rèn)食物和藥物過敏史。2019年4月，患者將坎地沙坦更換為培哚普利吲達(dá)帕胺片（商品名：百普樂，規(guī)格：4 mg /1.25 mg，施維雅制藥有限公司，批號(hào)：2015623）1 片 qd降壓治療，后反復(fù)出現(xiàn)干咳。8月出現(xiàn)右側(cè)上唇腫脹，1～2 d后自行緩解。9月出現(xiàn)左側(cè)上唇腫脹，1～2 d后自行緩解。11月11日，患者晨起后出現(xiàn)舌頭伴唇部腫脹致口齒不清，伴散在全身皮疹、瘙癢，立即至本院急診科就診。血壓高達(dá)202/96 mmHg，生化：尿酸369.9 μmol·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶40 U·L－1。頭顱CT平掃：未見異常。頭顱血管MRI平掃：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁多發(fā)腔隙灶、缺血灶。顱內(nèi)MRA未見異常征象。予以阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂治療。晚間患者皮疹再次加重，上下唇明顯腫脹，口齒不清癥狀稍有減輕，血壓173/95 mmHg。為進(jìn)一步診治，擬以“短暫性腦缺血發(fā)作？皮疹”收入院。

入院查體：體溫36.4℃，脈搏84 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓139/66 mmHg。神志清楚，舌唇腫脹、口齒不清；全身皮疹，淡紅色，高于皮面，壓之不褪色。入院診斷：蕁麻疹，高血壓3 級(jí)（極高危）。11月12日查血常規(guī)、心肌損傷標(biāo)志物、肝腎功能等無(wú)明顯異常；心電圖見竇性心律；頭顱MRI平掃見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及額葉缺血灶，腦白質(zhì)病。完善相關(guān)檢查后考慮患者口齒不清系舌腫脹所致，與腦缺血無(wú)關(guān)。停用培哚普利吲達(dá)帕胺，考慮到患者血壓較高，給予氯沙坦鉀100 mg po qd降壓；氫化可的松琥珀酸鈉100 mg ivgtt qd，氯雷他定10 mg po qd，異丙嗪注射液25 mg im st抗過敏，余對(duì)癥治療。11月14日，將激素調(diào)整為潑尼松片20 mg po qd，加用依巴斯汀10 mg po qd抗過敏。11月17日患者全身皮疹消退，舌唇部無(wú)腫脹不適感。11月19日出院。后隨訪1年，患者未再出現(xiàn)類似癥狀。

2 分析與討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

本例患者為老年女性，肥胖，既往有高血壓病史，突發(fā)口齒不清，不能排除急性腦血管病可能，但患者頭顱CT、MRI等檢查均無(wú)明顯異常。臨床藥師結(jié)合病史及用藥史，進(jìn)行不良反應(yīng)藥物相關(guān)性分析：①血管性水腫（AE）及皮疹系血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物已知的不良反應(yīng)類型[1]；②舌唇腫脹、全身皮疹于用藥后出現(xiàn)；③患者未停藥，上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，且有加重趨勢(shì)[3]；④停藥并對(duì)癥治療后，水腫和皮疹消失；⑤患者平素常用藥為普伐他汀，未見相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道。采用諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[3]進(jìn)行評(píng)估，得分為7分，見表1。即具有客觀證據(jù)支持培哚普利吲達(dá)帕胺很可能是造成AE和過敏反應(yīng)的原因。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表及得分情況

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

按發(fā)病原因可將AE分為遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema，HAE）和獲得性血管性水腫，ACEI誘導(dǎo)的血管性水腫（ACEI-AE）屬于后者。至今尚無(wú)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)幫助診斷。2014年歐洲變應(yīng)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI）更新了血管性水腫指南[4]，目前認(rèn)為ACEI-AE的發(fā)生機(jī)制與緩激肽有關(guān)。緩激肽是血管舒張和血管通透性的有效局部介質(zhì)，半衰期非常短，可被組織和血清中的肽酶[如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）]迅速代謝。ACE抑制劑（ACEIs）阻斷ACE活性，影響緩激肽的降解，引起緩激肽等水平增加，毛細(xì)血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致水腫的發(fā)生。亦有研究證明P物質(zhì)參與AE的發(fā)展[5]。由于ACEI-AE不是IgE介導(dǎo)，故獨(dú)立存在時(shí)不會(huì)引起皮疹、瘙癢癥狀，臨床上可見AE與過敏癥狀單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)[6]。本例患者在服用培哚普利吲達(dá)帕胺后同時(shí)出現(xiàn)AE和全身過敏反應(yīng)。患者在用藥后還反復(fù)出現(xiàn)干咳，亦可能與緩激肽水平增加相關(guān)[7]。

2.3 ACEI-AE發(fā)生的特點(diǎn)與治療

研究表明，ACEI-AE的累積發(fā)生率為0.1%～0.7%[1，8]。ACEI-AE發(fā)生的高危因素包括黑人患者、吸煙、女性、＞65歲等[5]，頻繁使用非甾體抗炎藥或容易過敏人群（常使用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、哮喘藥等）發(fā)生AE的概率也相對(duì)增加。此外，mTOR抑制劑可以使腎移植患者中ACEI-AE的發(fā)生率增加到6.6%[9]，口服降糖藥DPP-4抑制劑與ACEI聯(lián)用時(shí)可使AE的發(fā)生率增加4.6倍[10]。

ACEIs治療與AE發(fā)作之間的潛伏期從數(shù)小時(shí)到數(shù)年變化很大，但更常見于治療早期[11]。有相當(dāng)一部分出現(xiàn)過ACEI-AE的患者仍繼續(xù)服用藥物，導(dǎo)致AE反復(fù)發(fā)作[12]。本例患者服用培哚普利吲達(dá)帕胺后第4、5、7 個(gè)月均有AE發(fā)作，發(fā)作頻繁。

ACEI-AE多發(fā)生在面部、口唇、舌部等，典型的臨床表現(xiàn)是臉、嘴唇和舌頭腫脹，無(wú)瘙癢或疼痛。癥狀一般持續(xù)數(shù)小時(shí)，如果不治療，可持續(xù)48～72 h。ACEI-AE一般是自限性的，約10%的患者可能會(huì)出現(xiàn)氣道阻塞，應(yīng)立即對(duì)癥治療。較少發(fā)生在四肢、胃腸道、生殖器等部位。

本例患者服藥后反復(fù)出現(xiàn)唇舌腫脹、全身皮疹、瘙癢，考慮AE合并過敏性皮疹。藥師詳細(xì)詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者既往僅出現(xiàn)唇部腫脹，本次發(fā)生舌腫脹導(dǎo)致口齒不清，不排除繼續(xù)服藥出現(xiàn)喉頭水腫的可能。

2.4 ACEI-AE的治療措施

一旦懷疑ACEI引起AE，應(yīng)立即停藥。多數(shù)情況下，停藥可預(yù)防或減少AE復(fù)發(fā)，但并非完全有效，與機(jī)體緩激肽慢代謝有關(guān)[13]。

糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥對(duì)緩激肽介導(dǎo)的AE療效不佳。既往將新鮮冰凍血漿用于AE的治療[14]，但作用有限。近年來(lái)，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)多個(gè)藥物用于HAE的治療，亦有研究將這些藥物用于ACEI-AE的治療，如C1抑制劑濃縮物[15]、緩激肽受體拮抗劑艾替班特[16]、血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽[17]等，有一定療效，但仍具爭(zhēng)議。在降壓藥選擇方面，一項(xiàng)來(lái)自丹麥的全國(guó)性百萬(wàn)人群的回顧性隊(duì)列研究表明，與其他降壓藥相比，如血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）不會(huì)增加既往已有ACEI-AE患者AE的發(fā)生率，可用作替代治療[18]。

藥師在識(shí)別培哚普利吲達(dá)帕胺的不良反應(yīng)后，建議及時(shí)停藥，并推薦氯沙坦鉀暫作替代治療。另給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥對(duì)癥處理過敏性皮疹。出院時(shí)患者癥狀好轉(zhuǎn)。在隨訪1年時(shí)間內(nèi)，AE未再?gòu)?fù)發(fā)。