劉星雨，懷文娟，李琳琳，陳誠(chéng)

民航上海醫(yī)院藥劑科，上海 200336

高脂血癥是冠心病最主要的危險(xiǎn)因素,降低血膽固醇水平可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，他汀類藥物因能夠降低血脂水平，是臨床最常用的降脂類藥物。此外他汀類藥物還具有抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、減輕血管重塑且具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等多重功能已被臨床廣泛用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防中[1]。各國(guó)指南均推薦他汀類藥物為降低血脂治療的一線藥物[2-4]。雖然他汀類藥物具有增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，但因其有效性和耐受性良好，仍然被普遍用于心血管的預(yù)防。但近年來(lái)他汀類藥物使用過(guò)程中誘發(fā)的新發(fā)糖尿病逐漸受到關(guān)注，有統(tǒng)計(jì)分析稱他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病是一類效應(yīng)，即所有的他汀類藥物都有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其概率為9%～13%左右[5]，強(qiáng)效他汀類藥物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及高劑量使用他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的概率更高一些[6]，匹伐他汀作為新一代他汀類藥物，其代謝途徑與其他他汀類不同，有報(bào)道稱匹伐他汀不僅不誘發(fā)新發(fā)糖尿病，相反還能降低新發(fā)糖尿病的發(fā)生率[7]。但YOON D2016年發(fā)表的韓國(guó)基于電子健康數(shù)據(jù)記錄庫(kù)的回顧性隊(duì)列真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，不同種類他汀類藥物對(duì)新發(fā)糖尿病的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。該文搜索了web of science、pubmed、Elsevier ScienceDirect Online、CNKI、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)等就匹伐他汀是否誘發(fā)新發(fā)糖尿病進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床患者選用他汀類藥物提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Web of science、Pubmed、Elsevier Science Direct Online、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索語(yǔ)種為中文和英文，檢索時(shí)間從建庫(kù)以來(lái)至2021年5月，中文檢索詞為:匹伐他汀 新發(fā)糖尿病 英文檢索詞為：Pitavastatin、New onset、Diabetes mellitus入選研究應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；研究對(duì)象為非糖尿病人群但需要使用他汀類藥物治療的患者；觀察組干預(yù)措施為匹伐他汀，對(duì)照組干預(yù)措施為空白或其他他汀類藥物；隨訪期≥1年；研究有對(duì)研究組和對(duì)照組新發(fā)糖尿病事件的報(bào)道。

1.3 資料提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)提取資料，意見(jiàn)不一致時(shí)請(qǐng)第三方協(xié)助。資料提取內(nèi)容包括：納入研究基本信息，包括題目、作者、發(fā)表日期、納入研究時(shí)長(zhǎng)、研究設(shè)計(jì)方案、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)偏倚研究

根據(jù)相關(guān)指標(biāo)繪制漏斗圖，通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan5.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)：若P≥0.1且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)511篇，篩選后最終納入文獻(xiàn)5篇，110 212例患者。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)特征

該研究共納入5篇文獻(xiàn)[9-13]，均涉及到匹伐他汀與阿托伐他汀、瑞舒伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病的影響的比較。其中1篇涉及到服用匹伐他汀與不服用任何他汀類藥物的空白對(duì)照之間的比較；2篇涉及到匹伐他汀與辛伐他汀、普伐他汀之間對(duì)新發(fā)糖尿病的影響的比較。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 匹伐他汀與阿托伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及研究組匹伐他汀與對(duì)照組阿托伐他汀的共5篇，70 822例。研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.001）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示匹伐他汀和阿托伐他汀在增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中沒(méi)有差異，即匹伐他汀和阿托伐他汀均能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.68，2.01，P＞0.05）。見(jiàn)圖2。

圖2 匹伐他汀與阿托伐他汀Meta分析森林圖

2.3.2 匹伐他汀與瑞舒伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及研究組匹伐他汀與對(duì)照組瑞舒伐他汀的共5篇，24 840例。研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與瑞舒伐他汀相比，服用匹伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.13，1.60,P＞0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 匹伐他汀與瑞舒伐他汀Meta分析森林圖

2.3.3 匹伐他汀與辛伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及試驗(yàn)組匹伐他汀與對(duì)照組辛伐他汀的共有2篇，18 040例。研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=89%,P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與辛伐他汀相比，服用匹伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI:0.52，3.70,P＞0.05)。見(jiàn)圖4。

圖4 匹伐他汀與辛伐他汀Meta分析森林圖

2.3.4 匹伐他汀與普伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及試驗(yàn)組匹伐他汀與對(duì)照組普伐他汀共2篇，7 644例。研究差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=采用固定模型分析，結(jié)果顯示與普伐他汀相比，服用匹伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0,P=0.57），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與普伐他汀相比，服用匹伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI:0.98，1.40,P＞0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 匹伐他汀與普伐他汀Meta分析森林圖

2.3.5 匹伐他汀與洛伐他汀、氟伐他汀對(duì)新發(fā)糖尿病影響文獻(xiàn)報(bào)道較少，各檢索到一篇，其結(jié)果均顯示服用匹伐他汀在糖尿病發(fā)病率方面并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析

以阿托伐他汀與瑞舒伐他汀為例，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示兩個(gè)漏斗圖呈偏態(tài)分布，可能存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6、圖7。

圖6 匹伐他汀與阿托伐他汀Meta分析漏斗圖

圖7 匹伐他汀與瑞舒伐他汀Meta分析漏斗圖

3 討論

匹伐他汀作為第三代降脂藥物，降脂效過(guò)明顯，藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，安全性好。被譽(yù)為“超級(jí)他汀”。該研究通過(guò)系統(tǒng)分析納入的5項(xiàng)關(guān)于匹伐他汀與空白、他汀類藥物與其他他汀類藥物的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)與不使用任何他汀類藥物相比，使用匹伐他汀類藥物能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)匹伐他汀與其他他汀類藥物在增加新發(fā)糖尿病方面沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此推斷他汀類增加新發(fā)糖尿病應(yīng)為一類效應(yīng)。數(shù)據(jù)存在一定的偏倚性，這可能與每個(gè)研究研究的時(shí)間長(zhǎng)短不同，發(fā)病率有所不同。

雖然他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是一類效應(yīng)，但不同的他汀類藥物對(duì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度不同。根據(jù)他汀降低膽固醇濃度的水平將他汀類藥物分為強(qiáng)效他汀類如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和弱效他汀類如普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等。高效能他汀組比弱效能他汀組在增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更大[14]。他汀類藥物增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)不僅與他汀類藥物本身降脂強(qiáng)度有關(guān)，還與患者服用他汀類藥物劑量有關(guān)，即同一種他汀類藥物，服用高劑量較低劑量更能增加誘發(fā)新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[15]。但日本學(xué)者Taguchi I等[16]分別用高劑量和低劑量的匹伐他汀對(duì)患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀劑量差異對(duì)新發(fā)糖尿病并無(wú)明顯影響。他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病還與他汀類藥物自身理化性質(zhì)有關(guān)，即親水性他汀類藥物如：瑞舒伐他汀、普伐他汀比親脂性他汀類藥物如：阿托伐他汀、辛伐他汀對(duì)血糖的影響較小[17]。這可能由于親脂性他汀類藥物對(duì)細(xì)胞膜具有很強(qiáng)的親和力，容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝途徑有關(guān)[18]。他汀類藥物誘發(fā)糖尿病的概率，還可能與人種、自身是否有胰島素抵抗以及肥胖尤其是向心性肥胖有關(guān)[19]。

雖然他汀類藥物有誘發(fā)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但大量研究證實(shí)接受他汀類藥物治療仍能使心血管患者較大獲益。他汀類藥物可顯著降低心腦血管疾病的發(fā)生率、降低25%~30%心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)[20]。他汀類藥物對(duì)心血管事件預(yù)防治療的一線地位仍然不可撼動(dòng)。

他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的機(jī)制尚不清楚，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者年齡、性別、是否具有糖尿病患病高危因素等綜合評(píng)估，謹(jǐn)慎選擇合適類型的他汀類藥物與劑量。