普伐他汀對(duì)子癇前期預(yù)防及治療作用的研究進(jìn)展

李亞茜，張如夢(mèng)，馮靜*

(1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050031)

0 引言

子癇前期(pre-eclampsia，PE)作為妊娠期特有的疾病，在妊娠20周后出現(xiàn)。主要表現(xiàn)為高血壓和蛋白尿等，不僅對(duì)母嬰健康有影響，還是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[1]。直到今天，PE的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前有研究表明PE與心血管疾病的發(fā)生存在相關(guān)性[2]，兩種疾病共同的危險(xiǎn)因素包括：血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病家族史、肥胖等。兩種疾病共同的發(fā)病機(jī)制包括：血管生成平衡紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管內(nèi)炎癥、高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激以及Ⅰ型血管緊張素-Ⅱ受體抗體增加等。這為普伐他汀用于要預(yù)防和治療PE提供了理論基礎(chǔ)。

1 普伐他汀在防治PE中的作用機(jī)制

1.1 普伐他汀可改善血管生成因子/抗血管生成因子失衡

PE的確切病因現(xiàn)在還未完全闡明，其基本病理特征是母體全身血管內(nèi)皮功能障礙、抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng)和促血管生成因子(VEGF、 PlGF)之間的系統(tǒng)失衡和(或)胎盤(pán)血管生成失衡。在PE動(dòng)物模型中使用的普伐他汀可降低動(dòng)脈血壓，改善血管功能，降低循環(huán)中的sVEGFR-1(sFlt-1)和sEng的水平，并增加PlGF 和VEGF的水平[3]。2018年向欠欠、楊孜[4]等人用L-NAME及LPS兩種不同方式誘導(dǎo)的PE樣小鼠模型，并分別給予普伐他汀，結(jié)果顯示普伐他汀可以降低兩種不同 PE 樣小鼠模型血清中的 sFlt-1 水平，同時(shí)可提高 PlGF 及VEGF的水平；但在肝臟中，普伐他汀對(duì)L-NAME 誘導(dǎo)的 PE 模型中的VEGF、PlGF有調(diào)節(jié)作用，而對(duì)LPS誘導(dǎo)PE模型作用不顯著，這種差異可能與兩種PE模型的誘發(fā)機(jī)制不同有關(guān)。提示普伐他汀在PE中可能具有多種作用機(jī)制。有病例報(bào)道顯示[5]普伐他汀可用于逆轉(zhuǎn)血管生成/抗血管生成因子失衡的情況。該孕婦有習(xí)慣性流產(chǎn)，其與正常孕婦相比血清 PAPP-A濃度較低，sVEGFR-1和sEng的血漿濃度較高。在其孕17周+4天時(shí)給予普伐他汀20mg/天，后sVEGFR-1水平降至正常范圍，PlGF水平增加，sEng水平降低，且該嬰兒在2歲時(shí)各項(xiàng)生物學(xué)參數(shù)及發(fā)育均正常，從而證明普伐他汀在血管生成失衡中的潛在用途。de Alwis等人[6]用他汀類藥物處理誘導(dǎo)后出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙的原代人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)和子宮微血管細(xì)胞(UtMV)，高劑量的辛伐他汀和瑞舒伐他汀嚴(yán)重?fù)p害了HUVEC的生存。200μM辛伐他汀可顯著降低UtMV存活率。但是普伐他汀可明顯減少內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵介質(zhì)ET-1和sFLT-1的分泌。更重要的是，與羅蘇伐他汀和辛伐他汀相反，普伐他汀未發(fā)現(xiàn)毒性作用。

1.2 普伐他汀可體內(nèi)降低氧化應(yīng)激水平

正常妊娠時(shí)，體內(nèi)抗氧化水平與氧化水平均相應(yīng)增加，維持較高水平的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)體內(nèi)活性氮簇(RNS)與活性氧簇(ROS)過(guò)多，但體內(nèi)抗氧化水平不足以抵抗時(shí)，孕早期胎盤(pán)灌注不足，母體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，形成的超氧化物和自由基，可攻擊核酸、蛋白質(zhì)、脂類、細(xì)胞膜的磷脂，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。當(dāng)氧自由基作用于不飽和脂肪酸時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)的過(guò)度氧化。丙二醛作為脂質(zhì)過(guò)度氧化的重要產(chǎn)物之一，可以作為氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志物。Bauer等[7]在減少子宮灌注壓模型中，對(duì)應(yīng)用普伐他汀前后做了血清丙二醛(MDA)及抗氧化能力水平的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)普伐他汀可以有效緩解模型導(dǎo)致的氧化應(yīng)激水平的增高，提示普伐他汀可以有效降低PE孕婦中升高的氧化應(yīng)激水平。Tsur與他的同事[8]研究表明母體內(nèi)血紅素加氧酶-1(HO-1)具有抗炎和抗氧化活性，對(duì)于缺乏HO-1小鼠，普伐他汀誘導(dǎo)母體肝臟和胎盤(pán)HO-1活動(dòng)，可以改善胎盤(pán)功能并改善胎兒存活率。Antonio等[9]在sFlt-1誘導(dǎo)的小鼠模型中，觀察到應(yīng)用普伐他汀除了可降低血清中sFlt-1、sEng水平外，還可以逆轉(zhuǎn)模型中升高的主導(dǎo)氧平衡的急慢性缺氧的標(biāo)志物——缺氧誘導(dǎo)因子1α、缺氧誘導(dǎo)因子2α及組織生長(zhǎng)因子β3，這些因子在缺氧時(shí)會(huì)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的分化。由此可見(jiàn)，普伐他汀在該模型中，除了重塑血管生成平衡，還可以改善胎盤(pán)的缺氧狀況。普伐他汀降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平可以通過(guò)多種途徑介導(dǎo)。

1.3 普伐他汀可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答水平

國(guó)外有研究表明[10]，對(duì)于反復(fù)性流產(chǎn)及胎兒生長(zhǎng)受限的小鼠，組織因子是參與胎盤(pán)和胎兒損傷的重要因子，普伐他汀通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞上組織因子的表達(dá)，可以預(yù)防胎盤(pán)損傷并對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)小鼠的妊娠有保護(hù)作用。Yang[11]等人研究普伐他汀可以通過(guò)靶向TLR4/NF-κB途徑改善LPS誘導(dǎo)的大鼠PE模型中的PE樣表型。在正常妊娠過(guò)程中，免疫因子Th1/Th2比例降低，呈動(dòng)態(tài)平衡，外周血中Th2有助于母體的免疫耐受。王志尹等人[12]發(fā)現(xiàn)普伐他汀能抑制炎性轉(zhuǎn)錄因子AP-l的激活，下調(diào)LPS誘導(dǎo)的miR-155的表達(dá)，從而抑制絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過(guò)度，保護(hù)其侵襲遷移的能力。在使用他汀類藥物治療自身免疫性疾病的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，INF、IL- 2等多種Th1型細(xì)胞因子分泌的減少，而IL- 10、TGF-β、IL-4等Th2型細(xì)胞因子表達(dá)的升高。

2 普伐他汀在胎盤(pán)中的代謝

胎盤(pán)有許多保護(hù)功能，可以幫助減少潛在毒性物質(zhì)向胎盤(pán)轉(zhuǎn)移。普伐他汀的低親脂性和胎盤(pán)外流轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向母體回路的擠壓表明普伐他汀自胎盤(pán)向胎兒的轉(zhuǎn)移相當(dāng)有限，外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在，降低了普伐他汀跨胎盤(pán)的轉(zhuǎn)移。由于外排蛋白活性較高，普伐他汀不太可能在合體滋養(yǎng)層或胎兒循環(huán)中積聚。這些證據(jù)支持了普伐他汀在妊娠期的具有良好藥代動(dòng)力學(xué)特征，但是，胎盤(pán)攝取普伐他汀后對(duì)母兒的影響尚待確定[13]。

3 普伐他汀在孕期應(yīng)用的安全性及優(yōu)勢(shì)

近些年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普伐他汀對(duì)PE組胎鼠不僅無(wú)胚胎毒性，還對(duì)患病的母鼠和胎鼠均具有一定的保護(hù)作用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[16]，將攜帶人腎素基因的雄性大鼠與攜帶人血管緊張素原基因的雌性大鼠交配后，雌性大鼠在妊娠期間會(huì)出現(xiàn)血壓升高及蛋白尿這些PE的典型癥狀。PE會(huì)引起心室肥大及纖維化等不可逆結(jié)構(gòu)性變化，這種病理性心臟重塑可能與以后的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而普伐他汀治療可以緩解這種變化，改善心室重塑。另一研究發(fā)現(xiàn)[14]喂食小鼠普伐他汀的PE小鼠相較于對(duì)照組可改善該動(dòng)物模型中后代生后的生長(zhǎng)和糖代謝功能。Garrett等人[15]研究表明，PE母親及其后代遠(yuǎn)期罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，而普伐他汀對(duì)小鼠的遠(yuǎn)期不良健康影響有一定的改善。Costantine等人[17]將妊娠12-16周的孕婦隨機(jī)分為普伐他汀組和對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組孕婦的藥物副作用、胎兒先天畸形和不良事件的發(fā)生率無(wú)差異。且普伐他汀組中早產(chǎn)和PE的發(fā)生率較低，但不明顯。Natasha de Alwis等人[18]用他汀類藥物處理內(nèi)皮功能障礙的子宮微血管細(xì)胞(UtMV)和原代人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，高劑量的瑞舒伐他汀和辛伐他汀對(duì)的存活率造成了嚴(yán)重的影響。但是普伐他汀并未發(fā)現(xiàn)對(duì)HUVEC和UtMV有明顯的毒性作用，但普伐他汀可明顯減少內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵介質(zhì)ET-1和sFLT-1的分泌。此研究表明合理劑量的普伐他汀在用于高危產(chǎn)婦時(shí)是相對(duì)安全的，它可用于更多的臨床實(shí)驗(yàn)之中。

4 展望

普伐他汀在妊娠中的安全性仍是一個(gè)重要問(wèn)題。早期的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)因?yàn)槭艿竭x擇偏倚的限制顯示他汀類藥物與胎兒先天性異常有關(guān)。這些年的研究控制了混雜因素，如糖尿病和肥胖等，暴露于他汀類藥物的母親其胎兒先天性異常的發(fā)病率與對(duì)照組或背景人群中的發(fā)病率相似。先天性異常風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能是糖尿病和肥胖等潛在危險(xiǎn)因素，而非他汀類藥物本身。故患有肥胖、高脂血癥的高危孕婦，在孕期口服普伐他汀是否能得到較好的預(yù)防作用，也需進(jìn)一步探討研究。