181例流行性腦脊髓膜炎疫苗不良反應(yīng)案例分析

張彩霞，謝 兵

流行性腦脊髓膜炎（流腦）是由腦膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis, Nm）引起的一種急性呼吸道傳染病，通過空氣飛沫傳播。該病起病急、傳播快、病死率高，危害性大，曾多次在中國大陸暴發(fā)大流行[1]。Nm可分為A、B、C、X、Y、W135等13個(gè)菌群。新中國建立以來，流腦疫情一直以A群為流行優(yōu)勢菌株，20世紀(jì)80～90年代開始向B群、C群變遷，近年來部分地區(qū)還監(jiān)測到了W135群引發(fā)的流腦散發(fā)案例[2]。接種流腦疫苗是預(yù)防流腦流行的有效手段。根據(jù)我國流腦菌群的分布特征，我國于1980年開始廣泛使用A群流腦多糖疫苗，2000年以后使用A+C群流腦多糖疫苗，2007年開始將此2種疫苗納入國家免疫規(guī)劃，使我國流腦發(fā)病率大幅下降[3]。但在流腦疫苗接種中也不可避免地出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)案例[4]。本研究對流腦疫苗不良反應(yīng)案例的特征和規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié)，探討預(yù)防流腦疫苗不良反應(yīng)的有效措施，為流腦疫苗免疫政策提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“流腦疫苗”“流行性腦脊髓膜炎”“不良反應(yīng)”“副反應(yīng)”“異常反應(yīng)”“偶合”“過敏”“紫癜”和“死亡”等關(guān)鍵詞為檢索詞交叉組合，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)）、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺對1980—2018年發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，并由2名評價(jià)員對合格文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，收集流腦疫苗不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料。

經(jīng)過初步篩選，得到文獻(xiàn)118篇，排除重復(fù)、內(nèi)容缺失、聯(lián)合疫苗、心因性反應(yīng)等文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)98篇，共計(jì)181例接種流腦疫苗后出現(xiàn)不良反應(yīng)案例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)的案例報(bào)告或文獻(xiàn)；②受種者為中國人的案例報(bào)告或文獻(xiàn)；③受種者及其不良反應(yīng)癥狀的關(guān)鍵信息無明顯缺失的案例報(bào)告或文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一稿多投、重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②流腦疫苗聯(lián)合其他疫苗接種引起不良反應(yīng)的案例報(bào)告或文獻(xiàn)；③缺乏明確臨床癥狀和診斷結(jié)果的案例報(bào)告或文獻(xiàn)；④群體心因性反應(yīng)導(dǎo)致流腦疫苗不良反應(yīng)的案例報(bào)告或文獻(xiàn)。

1.2 方法 提取181例流腦疫苗不良反應(yīng)案例的相關(guān)信息，如文獻(xiàn)發(fā)表的年份，不良反應(yīng)發(fā)生地，流腦疫苗受種者性別、年齡、過敏史、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、接種的流腦疫苗種類、不良反應(yīng)診斷及治療結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，錄入案例相關(guān)信息并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)的時(shí)間分布 2000年之前，我國罕有文獻(xiàn)對流腦疫苗不良反應(yīng)案例進(jìn)行公開報(bào)道。自2000年開始，公開報(bào)道流腦疫苗不良反應(yīng)案例的文獻(xiàn)數(shù)量呈增加趨勢。2017年達(dá)到頂峰，之后此類文獻(xiàn)數(shù)量逐降（圖1）。

圖1 1980—2018年我國公開報(bào)道流腦疫苗不良反應(yīng)案例的文獻(xiàn)數(shù)量Figure 1 Number of papers publicly reporting adverse reactions of epidemic meningitis vaccine from 1980 to 2018 in China

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生地區(qū)分布 98篇文獻(xiàn)共報(bào)道了181例接種流腦疫苗不良反應(yīng)案例。其中，92篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生在21個(gè)省份/直轄市的174例流腦疫苗不良反應(yīng)案例，其余6篇文獻(xiàn)報(bào)道的7例流腦疫苗不良反應(yīng)案例未提及發(fā)生地。廣西省和山東省發(fā)生的流腦疫苗不良反應(yīng)案例最多，分別為61例和41例（圖2）。

圖2 流腦疫苗不良反應(yīng)案例發(fā)生地分布Figure 2 Areas distribution of adverse reactions of epidemic meningitis vaccine

2.3 受種者性別、年齡及既往病史 181例流腦疫苗不良反應(yīng)案例中，96例明確描述了受種者的性別，其中男性56例，女性40例，男女比例為1.45∶1；141例明確描述了受種者的年齡，另外40例未提及受種者的年齡或?qū)κ芊N者的年齡描述不清。在所有已知年齡的不良反應(yīng)受種者中，最小的僅3月齡，最大的20歲，年齡在6月齡～6歲之間的受種者占比較高（表1）。

表1 流腦疫苗受種者不良反應(yīng)的年齡分布Table 1 Age distribution of epidemic meningitis vaccine recipients

關(guān)于既往病史，181例流腦疫苗不良反應(yīng)案例中有4例事先曾告知其有藥物過敏史或?qū)儆谶^敏體質(zhì)，1例事先曾告知在其1歲半注射百白破混合制劑時(shí)曾出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，1例事先曾告知其有癲癇病史，該6例受種者在接種流腦疫苗后均出現(xiàn)了過敏反應(yīng)。另有3例受種者在接種流腦疫苗時(shí)已存在肺部感染但未告知預(yù)防接種工作人員，接種流腦疫苗后肺部感染加重。

2.4 疫苗的種類 流腦疫苗分為多糖疫苗（meningococcal polysaccharide vaccine, MPV） 和多糖蛋白結(jié)合疫苗（meningococcal polysaccharide protein conjugate vaccine, MCV）2大類。目前我國廣泛使用的流腦疫苗有4種：MPV-A（A群流腦多糖疫苗）、MPV-AC（A+C群流腦多糖疫苗、MPV-ACYW135（ACYW135流腦多糖疫苗）和MCV-AC（A+C群流腦結(jié)合疫苗）。181例不良反應(yīng)案例中僅有130例清晰描述了接種流腦疫苗的種類，其中，接種MPV-A 67例，占比37.02%；接種MPV-AC 57例，占比31.49%；接種MPVACYW135和MCV-AC均為3例，占比均為1.67%。其他51例未提及或描述不清。

2.5 發(fā)生時(shí)間間隔 181例不良反應(yīng)案例中166例明確表述了接種疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間間隔。其中，112例不良反應(yīng)發(fā)生在接種疫苗后1～24 h（不包括24 h）內(nèi)，占全部不良反應(yīng)案例的61.88%（表2）。

表2 接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間間隔Table 3 Time interval of adverse reactions after epidemic meningitis vaccination

2.6 分類及臨床診斷 181例不良反應(yīng)案例中經(jīng)臨床診斷為異常反應(yīng)76例，占全部不良反應(yīng)的41.99%，臨床診斷主要包括一般過敏反應(yīng)、過敏性紫癜、紫癜性腎炎、變態(tài)反應(yīng)性腦炎、脫髓鞘腦炎、過敏性休克等，其中，過敏性反應(yīng)50例，包括一般過敏反應(yīng)、過敏性紫癜和過敏性休克；偶合癥27例（其中3例死亡），占比14.92%，臨床診斷主要包括上呼吸道感染、肺炎、急性化膿性腦膜炎、視神經(jīng)炎等；一般反應(yīng)61例，占比33.70%；不明原因或無法診斷病因9例，占比4.97%；預(yù)防接種差錯(cuò)事故5例，占比2.76%；接種疫苗前已患病3例（其中1例死亡），占比1.66%。

2.7 處理及轉(zhuǎn)歸 181例不良反應(yīng)案例中，7例未提及不良反應(yīng)具體處理措施，其余174例均到醫(yī)院就醫(yī)且根據(jù)不同癥狀進(jìn)行了抗過敏、停藥、吸氧、手術(shù)、中藥外敷等對癥處理措施。其中，135例痊愈，30例好轉(zhuǎn)，5例無好轉(zhuǎn)，4例死亡。

3 討 論

研究顯示，我國流腦疫苗不良反應(yīng)案例數(shù)呈現(xiàn)先上升后下降的發(fā)展趨勢。我國自1980年開始廣泛使用MPV-A，流腦疫苗不良反應(yīng)報(bào)道隨之出現(xiàn)。2000年MPV-AC開始在全國范圍內(nèi)推廣使用，受種者接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)的案例逐漸增多。2006年ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗以及A+C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗上市。2007年，MPV-A、MPV-AC被納入國家免疫規(guī)劃，從此流腦疫苗成為一類免費(fèi)疫苗，接種流腦疫苗的人數(shù)大幅度增加。隨著流腦疫苗種類的增多和流腦疫苗受種者人數(shù)的增長，受種者接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)的案例呈現(xiàn)上升趨勢。近十年來，流腦疫苗接種程序日益規(guī)范，接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)案例數(shù)量平穩(wěn)下降。

流腦疫苗不良反應(yīng)案例在全國各地都有發(fā)生，尚未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)研究結(jié)果表明流腦疫苗不良反應(yīng)案例的發(fā)生具有明顯的地區(qū)差異。個(gè)別地區(qū)個(gè)別時(shí)期流腦疫苗不良反應(yīng)事件偶然高發(fā)極有可能是人為原因造成的。例如，2009年廣西曾發(fā)生假疫苗事件[5]，2016年山東曾發(fā)生非法疫苗事件[6]，這很可能與廣西和山東流腦疫苗不良反應(yīng)案例高發(fā)有直接關(guān)系。假疫苗事件和非法疫苗事件不僅反映了當(dāng)?shù)匾呙缳|(zhì)量監(jiān)管存在漏洞，而且從側(cè)面反映了當(dāng)?shù)匦l(wèi)生管理秩序混亂。無序的衛(wèi)生監(jiān)管往往是疫苗不良反應(yīng)案例高發(fā)的沃土[7]。

流腦疫苗不良反應(yīng)多發(fā)生于年齡＜6歲兒童。本研究中6月齡～6歲兒童達(dá)107例，占全部受種者的59.12%。這與流腦疫苗受種者的適齡范圍一致。根據(jù)國家免疫規(guī)劃，流腦疫苗為國家免費(fèi)提供接種的一類疫苗，應(yīng)按政府規(guī)定的疫苗品種和免疫程序進(jìn)行接種。根據(jù)國家免疫計(jì)劃疫苗程序，MPV-A須接種2劑次，兒童6～18月齡時(shí)接種2劑次，接種間隔為3個(gè)月；MPV-AC須接種2劑次，兒童3歲和6歲各接種1劑次。

從發(fā)生不良反應(yīng)的流腦疫苗種類來看，接種MPV-A和MPV-AC不良反應(yīng)案例有124例，占全部不良反應(yīng)案例的68.51%；接種MPV-ACYW135和MCV-AC不良反應(yīng)的案例很少，僅各有3例。但是，這并不意味著MPV-A和MCV-AC比MPVACYW135和MCV-AC更不安全或者相反。我國流腦疫情以A群和C群為主，因此國家免疫計(jì)劃主要推廣MPV-A和MCV-AC。這2種流腦疫苗屬于一類疫苗，免費(fèi)接種，因此受種者眾多；而MPV-ACYW135和MCV-AC不屬于一類疫苗，接種這2種疫苗需額外支付費(fèi)用，因此受種者甚少。由于本研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，無法比較這4種流腦疫苗的安全性。

從接種流腦疫苗到發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間間隔來看，接種流腦疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生概率最高的時(shí)間間隔是1～24 h（不包括24 h）以內(nèi)。也就是說，受種者及其家屬在接種流腦疫苗后的1 d內(nèi)應(yīng)密切觀察受種者身體狀況，一旦發(fā)現(xiàn)異常癥狀應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。也有一些不良反應(yīng)病例發(fā)病比較急，接種了流腦疫苗時(shí)立即發(fā)生不良反應(yīng)，因此受種者接種了流腦疫苗后不要立即離開，而應(yīng)留在接種地點(diǎn)休息10～30 min后再離開。還有一些不良反應(yīng)案例發(fā)病較晚，從預(yù)防接種到發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間間隔超過 7 d。流腦疫苗不良反應(yīng)潛伏期的存在提醒受種者及其家屬接種流腦疫苗后即使安全度過了不良反應(yīng)高發(fā)期也不能掉以輕心，還應(yīng)密切觀察受種者的身體狀況。

具有過敏史或正在患病的人群接種流腦疫苗發(fā)生不良反應(yīng)的概率非常高。本研究結(jié)果顯示，6例有藥物過敏史的受種者在接種流腦疫苗后全部出現(xiàn)了過敏反應(yīng)，另外3例已存在肺部感染的受種者接種了流腦疫苗后感染加劇。因此，預(yù)防接種工作人員必須在接種前仔細(xì)詢問受種者病史，詳細(xì)告知受種者接種流腦疫苗的各項(xiàng)禁忌和注意事項(xiàng)。過敏體質(zhì)或具有藥物過敏史的受種者在接種流腦疫苗后要保持警惕，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

研究結(jié)果表明，流腦疫苗不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主。過敏反應(yīng)在預(yù)防接種過程中屬于最為常見，也是最嚴(yán)重的疫苗不良反應(yīng)[8]。本研究結(jié)果顯示，181例流腦疫苗不良反應(yīng)案例中，過敏性反應(yīng)50例，占全部不良反應(yīng)案例數(shù)量的27.62%，包括一般過敏反應(yīng)、過敏性紫癜和過敏性休克等。不良反應(yīng)中一般反應(yīng)是指在接種后出現(xiàn)的一過性生理不良反應(yīng)。最常見的一般不良反應(yīng)有發(fā)熱、腫脹、疼痛、嘔吐不影響活動(dòng)等[9]。一般不良反應(yīng)可不采取特殊的治療措施，一般2～3 d可自行消退，必要時(shí)觀察2～6 h，如進(jìn)一步惡化則應(yīng)及時(shí)治療。

接種流腦疫苗后發(fā)生偶合癥的死亡率較高。本研究結(jié)果顯示，181例中偶合癥27例，占全部不良反應(yīng)的14.92%，其中3例死亡。偶合癥中排名前3位且后果比較嚴(yán)重的分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、上呼吸道感染及肺炎。因此，預(yù)防接種工作人員應(yīng)采取措施、盡量預(yù)防偶合癥的發(fā)生；受種者及其家屬一旦發(fā)現(xiàn)接種流腦疫苗出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、上呼吸道感染及肺炎等癥狀，應(yīng)盡快到醫(yī)院就醫(yī)。

接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)大概率可治愈。181例不良反應(yīng)案例中，174例受種者發(fā)生不良反應(yīng)后均及時(shí)就醫(yī)，經(jīng)過醫(yī)院對癥治療后165例完全痊愈或好轉(zhuǎn)，僅有5例無好轉(zhuǎn)，另有4例死亡。也就是說，受種者接種流腦疫苗后一旦出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，絕對不可忽視或掉以輕心，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，并積極配合醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行治療。

經(jīng)過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，得出結(jié)論如下：①自1980年以來，我國流腦疫苗不良反應(yīng)案例呈現(xiàn)出先上升后下降的發(fā)展趨勢。②流腦疫苗不良反應(yīng)案例的地區(qū)分布無明顯差異。個(gè)別地區(qū)流腦疫苗不良反應(yīng)事件高發(fā)應(yīng)屬偶發(fā)事件，與當(dāng)?shù)匦l(wèi)生管理秩序混亂等人為原因密切相關(guān)。③流腦疫苗不良反應(yīng)多發(fā)生于年齡＜6歲兒童。④結(jié)果顯示發(fā)生不良反應(yīng)的流腦疫苗以MPV-A和MPV-AC居多。⑤具有藥物過敏史、過敏體質(zhì)或正在患病的受種者接種流腦疫苗極大概率會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。⑥受種者接種流腦疫苗后1～24 h內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的概率最高。⑦流腦疫苗不良反應(yīng)以過敏性反應(yīng)為主。⑧接種流腦疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，大概率可治愈。

為了更好地保障流腦疫苗受種者的生命健康，提出如下建議：①衛(wèi)生行政部門應(yīng)對流腦疫苗生產(chǎn)、流通的各個(gè)環(huán)節(jié)層層把關(guān)，加強(qiáng)對疫苗質(zhì)量的監(jiān)管。②提高預(yù)防接種的專業(yè)人員對疫苗接種安全性的重視程度。一方面應(yīng)層層把關(guān)，務(wù)必確保疫苗來源于正規(guī)渠道；另一方面，預(yù)防接種前，不僅應(yīng)對疫苗質(zhì)量進(jìn)行檢查，防止因疫苗質(zhì)量問題而導(dǎo)致的感染或接種失效等情況，還應(yīng)仔細(xì)詢問受種者的健康情況、過敏史以及家庭遺傳史等，避免有疫苗接種禁忌者接種疫苗。③應(yīng)對實(shí)施疫苗接種的專職人員進(jìn)行專業(yè)技能培訓(xùn)并進(jìn)行定期考核，尤其應(yīng)對實(shí)施疫苗接種的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行不良反應(yīng)的應(yīng)急搶救等專業(yè)知識和技能的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，以隨時(shí)準(zhǔn)確應(yīng)對可能出現(xiàn)的疫苗接種不良反應(yīng)。④事先制定流腦疫苗不良反應(yīng)的應(yīng)急處理方案。一旦發(fā)現(xiàn)疑似流腦疫苗不良反應(yīng)的案例，即可啟動(dòng)該應(yīng)急處理方案，及時(shí)對疑似不良反應(yīng)受種者進(jìn)行醫(yī)療處理和救治。⑤定期對流腦疫苗受種者進(jìn)行隨訪。隨訪可以采用電話、短信、微信等即時(shí)性通訊方式，詢問受種者后續(xù)身體狀況并提醒家屬在合適的時(shí)間進(jìn)行下一次接種事宜。⑥加大免疫接種相關(guān)知識的宣傳和教育力度，讓受種者和家屬更好地了解免疫接種的相關(guān)知識。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，受種者和家屬能及時(shí)就醫(yī)，并積極配合醫(yī)療救治。