石建明， 章月蟾， 張 輝， 李淑娟， 王笑峰， 蔣曉燕

(1. 如皋市人民醫(yī)院長壽研究所，江蘇 如皋 226500； 2. 復旦大學人類表型組研究院，上海 200082； 3. 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院神經內科，北京 100020； 4. 同濟大學醫(yī)學院，上海 200433)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease， CKD)是公認的全球公共衛(wèi)生問題，CKD增加終末期腎臟疾病的發(fā)病風險及心血管疾病發(fā)病和死亡，給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔[1-2]。慢性腎臟病的發(fā)病原因復雜，已公認的風險因素有老齡、肥胖、高血壓、糖尿病等[3]。新型風險因素依然在持續(xù)識別和驗證中。

研究顯示，睡眠時間異常與高血壓、代謝失調、心血管病、等多種疾病風險增加相關，而這些疾病均為CKD的啟動或維持因素。近期有在美國[4-5]、韓國[6-7]社區(qū)人群中開展的研究提示，睡眠時間減少、睡眠時間延長或兩者同時存在與CKD風險增加相關，是CKD的候選風險因素。此外，一項在中國香港社區(qū)人群中開展的研究發(fā)現(xiàn)睡眠時間減少與CKD風險增加相關[8]。然而到目前為止，尚無在中國內地社區(qū)人群中報道兩者的關系。故本研究將在一個中國大陸老年人群中探索睡眠時間異常是否與CKD相關。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象來自于“如皋長壽及衰老隊列研究(Rugao Longevity and Ageing Study， RuLAS)”中的“如皋衰老子隊列”[9]。在如皋衰老子隊列中，本研究對江蘇省如皋市江安鎮(zhèn)共31個行政村11 198例70～84歲老人按5歲年齡層和性別進行分層隨機抽樣，抽出1 960例對象，于2014年11—12月對其進行問卷、體檢及血液分子標志物檢查。最終基線調查樣本量1 788例(應答率91.2%)?；€調查完成后，于1.5、3、5年后分別對基線的研究對象進行重測隨訪調查及重大慢病發(fā)病和死因隨訪調查。本研究采用基線調查(橫斷面調查)數據，納入腎功能和睡眠變量完整的1 637例個體。所有調查對象均簽知情同意書，研究通過了復旦大學生命科學院倫理委員會批準(批號278)。

1.2 腎功能評估

腎功能用血漿肌酐為基礎的CKD Epidemiology Collaboration(CKD-EPI)方程估算estimated glome-rular filtration rate(eGFR)[10]。由于研究對象中eGFR<60者極少，本研究將60 mL/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)定義為輕度腎功能降低(CKD 2期)，將eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)定義為腎功能正常[11]。

1.3 睡眠評估

睡眠時間問題如下：“每夜通常實際睡眠多少h？”結果精確到整數。睡眠時間定義如下： 短睡眠時間≤6 h/夜，一般睡眠時間(7～8 h/夜)，長睡眠時間≥9 h/夜。以每日一般基礎睡眠累計睡眠時間7～8 h/夜睡眠時間作為參照組[12]。

1.4 協(xié)變量

本研究分析時納入以下協(xié)變量： 年齡、性別(男或女)、配偶(存活或死亡)、教育水平(文盲、小學、中學及以上)、吸煙(現(xiàn)在吸煙或否)、飲酒(現(xiàn)在飲酒或否)、體重指數(BMI)、腰圍、收縮壓、舒張壓、高尿酸、糖尿病、高總膽固醇(TC)、高三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇酯(LDL-C)升高[13]、高密度脂蛋白膽固醇酯(HDL-C)降低、腦卒中(腦溢血及腦梗死)、心肌梗死、心力衰竭、認知降低、軀體功能獨立與否、抑郁。認知降低定義為長谷川癡呆量表測量分值≤21.5分[14]。軀體功能依賴定義為Katz日?；顒又笖?activities of daily living, ADL)=18分[15]。抑郁定義為15題老年抑郁量表GDS≥6分[16]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 eGFR分類的研究對象基線特征比較

研究對象中，老年男性(n=753)平均年齡為(75.0±3.8)歲，老年女性(n=884)為(75.4±3.9)歲。57.0%男性、51.9%女性存在輕度腎功能降低。參與者平均睡眠為(6.43±1.96) h/夜，其中男性為(6.80±1.87) h，女性為(6.12±1.98) h。輕度eGFR降低組[60～90 mL/(min·1.73 m2)]和正常eGFR組[>90 mL/(min·1.73 m2)]間基線特征比較結果見表1。

表1 eGFR分組的研究對象基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the participants according to eGFR groups

老年男性eGFR降低組較eGFR正常組睡眠時間更短[(6.70±1.93)vs(6.92±1.78)h/夜，P=0.027]。不論男女，eGFR降低組較eGFR正常組更年老、高尿酸比例更高。老年男性eGFR降低組收縮壓更高，有更高比例的高TG。而老年女性eGFR降低組較eGFR正常組配偶存活百分比更低。

2.2 睡眠時間與eGFR降低的Logistic回歸分析

老年男性和女性睡眠時間與eGFR降低的關聯(lián)分析結果見表2～3。老年男性睡眠時間不足及延長比例分別為45.0%和11.8%，老年女性分別為60.4%和7.6%。Logistic回歸分析顯示女性睡眠時間不足(≤6 h/夜)及睡眠時間延長均(≥9 h/夜)與eGFR降低的風險不相關，而老年男性睡眠時間不足(≤6 h/夜)與eGFR降低的風險增加相關(OR=1.47,95%CI： 1.06～2.04，P=0.021)。校正配偶存活、吸煙、飲酒、教育水平、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、高尿酸、糖尿病、高總膽固醇、高三酰甘油、高LDL-C、低HDL-C、腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、認知降低、軀體功能依賴、抑郁等一系列協(xié)變量后顯著性依然存在，提示睡眠時間不足對腎功能降低的影響獨立于這些因素而存在。但本研究未發(fā)現(xiàn)老年男性睡眠時間眼延長與eGFR降低的風險相關(表2)。

表2 男性睡眠時間與輕度腎功能損傷的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the sleep length and mild renal function impairment among males

表3 女性睡眠時間與輕度腎功能損傷的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of the sleep length and mild renal function impairment among females

3 討 論

本研究首次報道在中國內地一個社區(qū)人群中老年男性慢性睡眠時間不足與eGFR降低的風險增加相關，但未能在老年女性人群中檢出此關聯(lián)，也未發(fā)現(xiàn)睡眠時間延長與eGFR降低相關。

短睡眠時間與慢性腎臟病的關聯(lián)首先在美國社區(qū)人群中被報道。Plantinga等[4]在美國國家營養(yǎng)和健康調查(National Health and Nutrition Examination Survey 2005—2008)20歲以上個體中發(fā)現(xiàn)短睡眠時間(≤6 h/夜)與輕度CKD[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)及有蛋白尿]的患病風險增加相關(OR=1.26, 95%CI： 1.04～1.52)。而Sasaki等[17]發(fā)現(xiàn)在36～62歲上倒班的日本工人(不是非倒班日本工人)中，短睡眠時間(≤5 h/夜)增加CKD新發(fā)CKD[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)])風險。此外，短睡眠時間(≤6 h/夜)還在日本年度體檢職員中被發(fā)現(xiàn)與發(fā)生蛋白尿風險的增加相關[18]。與這些社區(qū)及體檢人群中觀察到的結果類似，在中國農村社區(qū)老年人群發(fā)現(xiàn)短睡眠時間(≤6 h/夜)與輕度腎功能降低[eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)])相關。

睡眠時間不足可能通過激活交感神經系統(tǒng)[19]、升高夜間皮質醇水平[20]、激活內皮素[21]等機制引起慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展。動物實驗證明，睡眠剝奪可導致血壓和心率的急性升高，交感神經系統(tǒng)激活，鈉潴留增加，葡萄糖代謝的改變。事實上，在一般人群中，睡眠不足與高血壓、糖尿病、冠心病等不良后果的風險增加有關，而這些疾病均是腎臟病等風險因素[22-24]。

還有研究報道睡眠時間不足與睡眠時間延長同時與CKD風險增加相關，即睡眠時間長短與CKD的U型相關。Salifu等[5]在18歲以上美國社區(qū)人群中發(fā)現(xiàn)，睡眠時間≤6 h/夜及≥8 h/夜者自報醫(yī)生診斷的CKD患病風險增加。在65歲以上而非65歲以下韓國老年社區(qū)人群中，≤5 h/夜及≥9 h/夜睡眠時間者出現(xiàn)尿蛋白風險增加[7]。在20歲以上香港社區(qū)人群中，≤5 h/夜及≥8 h/夜睡眠時間者新發(fā)CKD[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]風險增加[8]。有意思的是，還有研究發(fā)現(xiàn)睡眠時間延長，而非減少與CKD相關。此外，Ye等[25]在中國人糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)睡眠時間增加與CKD風險。本研究未發(fā)現(xiàn)睡眠時間延長與eGFR降低的U型關聯(lián)，而CKD僅僅與短睡眠相關。不同人群間結果差異的原因尚不清楚。研究人群的差異可能是結果不一致的原因之一。不像睡眠時間過短導致CKD的生物學機制那樣易于理解，長睡眠與CKD關聯(lián)的機制較不清晰，兩者的關系可能是雙向的。睡眠過長可能是CKD患者中未測量的疾病和狀態(tài)的癥狀或結果[6]。

睡眠時間與CKD關聯(lián)的性別特異性現(xiàn)象值得關注。Choi等[6]僅在韓國發(fā)現(xiàn)睡眠時間延長者CKD風險增加僅在女性中存在，男性中卻未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)。有研究將此解釋為睡眠失調對女性的代謝障礙影響更大，進而較男性更影響腎功能[7]。而在本研究老年人群中，僅男性檢出睡眠時間減少與eGFR降低關聯(lián)。男性本身就是CKD的風險因素[26]，且CKD的進展在男性中也更快[27]。有研究顯示，男性對AngⅡ更敏感，可能放大腎素血管緊張素系統(tǒng)對腎臟降低的效應[28]。因此，睡眠時間不足是否與男性互相作用，從而使男性更加易患腎功能降低，這需要進一步探索。

本研究局限性： 本研究為橫斷面研究，不能提示睡眠時間不足與腎功能損傷的因果聯(lián)系。另外，因為現(xiàn)場條件有限，本研究沒有測量測蛋白尿，需要在以后的研究中補上?？傊狙芯吭谝粋€中國內地老年人群中發(fā)現(xiàn)睡眠時間不足與男性輕度腎功能降低風險的增加相關，提示保持充足的睡眠對維持老年男性正常腎功能來講較重要。