血栓彈力圖評(píng)估PCI后氯吡格雷不敏感患者抗血小板藥物的療效

張苗苗，史曉紅，范煜東，張慶軍，張子龍，吳迪

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）已廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹委?。而行PCI的患者中，血小板活化和聚集在冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架內(nèi)血栓形成中起關(guān)鍵作用，PCI圍術(shù)期及術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物尤為重要。即使接受標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療，仍有部分患者發(fā)生心臟缺血及血栓事件[1]，目前國(guó)際上的抗血小板治療的效果缺乏科學(xué)客觀的臨床評(píng)價(jià)手段，治療的個(gè)體化難以有效實(shí)施。血栓彈力圖（TEG）廣泛用于測(cè)量花生四烯酸（AA）和腺苷二磷酸（ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，在評(píng)估抗血小板治療的效果中發(fā)揮了重要作用[2,3]。但冠心病PCI后不同抗血小板藥物的療效，尤其是對(duì)ADP抑制率下降的患者更換藥物后的效果評(píng)價(jià)目前尚未統(tǒng)一結(jié)論。本研究擬應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)估冠心病PCI后患者血小板抑制率的情況及對(duì)氯吡格雷不敏感患者不同抗血小板藥物的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選取2013年8月至2015年10月于應(yīng)急總醫(yī)院心內(nèi)科住院行PCI并規(guī)律應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療的冠心病278例，其中男性187例，女性91例，年齡36～91（65.19±11.08）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為冠心病并行PCI的患者，同時(shí)規(guī)律應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染、出血性疾病、慢性肝功能不全、嚴(yán)重心瓣膜病、嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、惡性腫瘤、妊娠或其他預(yù)期壽命小于1年的嚴(yán)重疾病的患者。分析278例入組患者AA抑制率和ADP抑制率的不達(dá)標(biāo)情況；根據(jù)ADP抑制率是否達(dá)標(biāo)分為達(dá)標(biāo)組及未達(dá)標(biāo)組；ADP抑制率未達(dá)標(biāo)組即對(duì)氯吡格雷不敏感患者100例，隨機(jī)將其中49例的氯吡格雷更換為替格瑞洛治療，為替格瑞洛組，并于1周后復(fù)查血栓彈力圖，應(yīng)用氯吡格雷的患者為氯吡格雷組；分析替格瑞洛組換藥前后AA抑制率和ADP抑制率的變化及其與達(dá)標(biāo)組的差異。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集臨床基本資料包括年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒、周圍血管病、腦血管病史及陳舊心肌梗死等病史等。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)所有對(duì)象于清晨空腹12 h采肘靜脈血5 ml，測(cè)定膽紅素、血脂、腎功能、血糖及同型半胱氨酸等生化指標(biāo)，均由貝克曼AU2700全自動(dòng)生化分析儀自動(dòng)檢測(cè)。試劑由日本第一化學(xué)藥品株式會(huì)社、北京中生北控有限公司和德賽公司提供。

1.2.3 血栓彈力圖檢測(cè)規(guī)范應(yīng)用拜阿司匹林 100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d雙重抗血小板治療7 d后，采集患者的空腹血液樣本進(jìn)行血栓彈力圖檢測(cè)。應(yīng)用TEG系統(tǒng)（CFMS-LEPU-8800，中國(guó)）測(cè)試AA抑制率和ADP抑制率。AA抑制率和ADP抑制率分別通過AA和ADP途徑對(duì)血小板產(chǎn)生抑制作用。AA抑制率＜50%為AA抑制率未達(dá)標(biāo)，AA抑制率≥50%為AA抑制率達(dá)標(biāo)；ADP抑制率＜50%為ADP抑制率未達(dá)標(biāo)，ADP抑制率≥50%為ADP抑制率達(dá)標(biāo)。

1.2.4 隨訪情況隨訪患者出院1年內(nèi)呼吸困難、出血、過敏等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果通過血栓彈力圖檢測(cè)的278例冠心病PCI后患者，ADP抑制率未達(dá)標(biāo)100例，占入組患者的35.97%；ADP抑制率達(dá)標(biāo)患者178例，占入組患者的64.03%。AA抑制率未達(dá)標(biāo)46例，占入組患者的16.55%；AA抑制率達(dá)標(biāo)232例，占入組患者的83.45%。ADP抑制率未達(dá)標(biāo)患者的比例高于AA抑制率未達(dá)標(biāo)患者比例。

2.2 兩組基線資料比較根據(jù)ADP抑制率是否達(dá)標(biāo)（ADP抑制率≥50%為達(dá)標(biāo)）分為達(dá)標(biāo)組及未達(dá)標(biāo)組，兩組在年齡、性別、高血壓病史、高脂血癥史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、周圍血管病史、腦血管病史及陳舊性心梗病史等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組間基線資料的比較

2.3 替格瑞洛組換藥前后ADP抑制率及AA抑制率變化對(duì)氯吡格雷不敏感即未達(dá)標(biāo)組患者100例，隨機(jī)將其中49例患者的氯吡格雷更換為替格瑞洛治療，作為替格瑞洛組，并于1周后復(fù)查血栓彈力圖，換藥后ADP抑制率及AA抑制率均較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 換藥前后ADP和AA抑制率的比較（%）

2.4 替格瑞洛組換藥前后ADP和AA抑制率與達(dá)標(biāo)組比較替格瑞洛組更換為替格瑞洛前ADP抑制率和AA抑制率低于達(dá)標(biāo)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。替格瑞洛組更換為替格瑞洛后ADP抑制率和AA抑制率與達(dá)標(biāo)組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表4。

表3 換藥前與達(dá)標(biāo)組ADP和AA抑制率的比較（%）

表4 換藥后與達(dá)標(biāo)組ADP和AA抑制率的比較（%）

2.5 不良反應(yīng)氯吡格雷組和替格瑞洛組在出院1年內(nèi)隨訪均無(wú)嚴(yán)重出血及過敏反應(yīng)的發(fā)生，替格瑞洛組4例（8.16%）患者出現(xiàn)輕度呼吸困難，堅(jiān)持服藥后緩解，氯吡格雷組未出現(xiàn)呼吸困難，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）；替格瑞洛組出現(xiàn)2例（4.08%）皮下瘀斑、鼻出血等輕微出血，氯吡格雷組出現(xiàn)7例（3.06%）皮下瘀斑、鼻出血、牙齦出血及便潛血陽(yáng)性等輕微出血，兩組間輕微出血發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表5。

表5 兩組1年內(nèi)不良反應(yīng)對(duì)比

3 討論

抗血小板藥物治療可有效抑制血小板聚集，在PCI圍術(shù)期尤其是術(shù)后的應(yīng)用至關(guān)重要[4]。阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療作為PCI后的常規(guī)用藥方案，可顯著降低術(shù)后心血管不良事件的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。然而，臨床上一部分患者即便接受了標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療，仍有缺血性事件的再次發(fā)生，可能與抗血小板藥物未有效抑制血小板活性有關(guān)[6]。從藥理學(xué)機(jī)制看，阿司匹林通過阻斷血栓素A2引起血小板聚集發(fā)揮其抗血小板作用；氯吡格雷通過不可逆地抑制ADPP2Y12受體達(dá)到抑制血小板聚集的目的。血栓彈力圖可通過不同的血小板誘導(dǎo)劑激活凝血途徑的特定部分，其中AA途徑抑制率和阿司匹林有關(guān)，而ADP途徑抑制率與氯吡格雷或替格瑞洛有關(guān)。檢測(cè)中誘導(dǎo)劑AA和ADP介導(dǎo)的血小板聚集在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所發(fā)揮的作用可分別被量化，通過公式可直接得到抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛對(duì)血小板聚集率的影響[7]，有效區(qū)分不同作用機(jī)制藥物的療效，以便采取更為針對(duì)性的治療方案。研究表明，在檢測(cè)對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性時(shí)，TEG相比光濁法、流式細(xì)胞技術(shù)具有更好的相關(guān)性[8]。

本研究利用TEG對(duì)PCI后規(guī)律服用阿司匹林和氯吡格雷的278例患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ADP抑制率未達(dá)標(biāo)者占35.97%，AA抑制率未達(dá)標(biāo)者占16.55%，ADP抑制率未達(dá)標(biāo)患者多于AA抑制率未達(dá)標(biāo)患者。ADP抑制率未達(dá)標(biāo)組患者ADP抑制率＜50%，提示對(duì)氯吡格雷不敏感，隨機(jī)將其中49例患者的氯吡格雷更換為替格瑞洛抗血小板治療，換藥后ADP和AA抑制率均較換藥前升高（P＜0.05），與對(duì)氯吡格雷敏感患者（達(dá)標(biāo)組）相比，兩組對(duì)血小板的抑制作用無(wú)明顯差異（P＞0.05），提示替格瑞洛可以提高血小板在ADP途徑和AA途徑對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性，且未增加出血等不良反應(yīng)。結(jié)果表明，替格瑞洛應(yīng)用于對(duì)氯吡格雷不敏感患者不僅能夠增強(qiáng)ADP途徑血小板抑制率，同時(shí)能顯著改善AA誘導(dǎo)的血小板抑制率，分析其原因?yàn)椋孩賹⒙冗粮窭滋鎿Q為替格瑞洛后會(huì)影響體內(nèi)血小板的活性和聚集能力，即機(jī)體整體血小板聚集能力下降，使阿司匹林的藥效在一定程度上得到改善。②AA抑制率直接受替格瑞洛交叉影響的作用可能很小，主要與這兩種藥物影響COX-2通路，使COX-2活性降低有關(guān)。這是血小板基本功能受損后造成的AA抑制率的假性放大。替格瑞洛作為新一代的P2Y12受體拮抗藥，較傳統(tǒng)噻吩吡啶類抗血小板藥物具有更加強(qiáng)效、穩(wěn)定地抑制血小板聚集作用。

綜上所述，研究顯示血栓彈力圖對(duì)ADP抑制率的測(cè)定有助于篩選出PCI后對(duì)氯吡格雷不敏感的患者，對(duì)于此類患者將氯吡格雷更換為替格瑞洛后可提高血小板AA途徑和ADP途徑對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性，并不增加出血等藥物不良反應(yīng)發(fā)生。提示血栓彈力圖可作為一個(gè)有效的工具評(píng)估PCI后對(duì)氯吡格雷不敏感患者中不同抗血小板藥物的療效，為患者制定個(gè)體化的抗血小板治療方案以增加抗血小板療效。本研究樣本量較少，其確切效果和作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。