重組人尿激酶原對(duì)高血栓負(fù)荷急性ST段抬高型心肌梗死患者延期PCI的影響

李雪杰，吳棟梁，王麗萍，方順淼

急性心肌梗死患者能夠及早恢復(fù)冠脈血供、達(dá)到再灌注是治療的關(guān)鍵所在。隨著臨床藥物研發(fā)和介入技術(shù)的進(jìn)步，溶栓和急診直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）作為再灌注治療的兩種主要手段，可以開通大多數(shù)急性阻塞的冠狀動(dòng)脈（冠脈），恢復(fù)再灌注，挽救瀕臨死亡的心肌細(xì)胞，保護(hù)心功能[1,2]。在急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者中，罪犯血管的病理基礎(chǔ)不同，閉塞時(shí)間和部位不同，血栓負(fù)荷量往往存在很大差異。相關(guān)研究證實(shí)[3,4]，直接PCI術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流或緩慢血流的重要因素就是冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷，如處理不當(dāng)，會(huì)顯著增加心肌梗死患者的死亡率。急診PCI治療圍術(shù)期抗血栓藥物的應(yīng)用是臨床研究熱點(diǎn)[5]，本研究通過回顧性分析了高血栓負(fù)荷STEMI患者的臨床資料，以探討血栓抽吸聯(lián)合重組人尿激酶對(duì)高血栓負(fù)荷患者延遲介入治療的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月至2019年12月于延安大學(xué)咸陽醫(yī)院因STEMI行冠脈造影術(shù)的患者。根據(jù)術(shù)中冠脈內(nèi)給藥的不同將入選患者分成尿激酶原冠脈內(nèi)溶栓后延期支架組（n=54例）、單純血栓抽吸延期支架組（n=52例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)；③冠脈造影及PCI時(shí)滿足以下特點(diǎn)，①符合高血栓負(fù)荷，TIMI血栓積分≥4分，②經(jīng)初步介入干預(yù)，冠脈血流恢復(fù)TIMI 3級(jí)，梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA ）病變長(zhǎng)度＞20 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙，有出血傾向及出血史者；②嚴(yán)重肝腎功能衰竭；③既往有顱內(nèi)出血史；④不能控制的高血壓（＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法入選所有患者均通過綠色通道直接啟動(dòng)急診PCI。術(shù)前嚼服負(fù)荷量雙抗（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg），術(shù)中應(yīng)用普通肝素100 U/kg抗凝。導(dǎo)絲通過病變后采用Export導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸，直至造影證實(shí)血栓影消失或減少，前向血流改善。尿激酶原組患者在抽吸完畢后，用肝素鹽水反復(fù)沖洗干凈抽吸導(dǎo)管，再沿導(dǎo)絲將其送至閉塞段近端，經(jīng)抽吸導(dǎo)管于冠脈內(nèi)緩慢注射重組尿激酶原20 mg，血栓抽吸組僅行血栓抽吸。經(jīng)以上兩種處理后，保證IRA殘余狹窄至少＜70%，前向血流恢復(fù)TIMI 3級(jí)，觀察約15～20 min無變化后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)口服雙聯(lián)抗血小板藥物，靜脈持續(xù)替羅非班0.1 μg/kg·min泵入24～36 h，皮下注射依諾肝素1 mg/kg 1/12 h 5～7 d等藥物治療。住院治療7 d后復(fù)查冠脈造影，如病變血管狹窄＜70%且遠(yuǎn)端血流TIMI3級(jí)則藥物保守治療，兩組患者均選用藥物洗脫支架。

1.3 觀察指標(biāo)急診術(shù)后IRA的TIMI血流分級(jí)、TIMI心肌灌注（TMPG）分級(jí)及術(shù)后2 h心電圖ST段回落＞50%的比例，住院治療7 d后PCI過程中慢血流/無復(fù)流發(fā)生率、支架植入數(shù)量，出血情況，術(shù)后3個(gè)月主要不良心血管事件（MACE）。入院1周及術(shù)后3個(gè)月行超聲心動(dòng)圖檢查，并記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SSPS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，配對(duì)計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資比較兩組患者在年齡、性別，危險(xiǎn)因素、IRA，術(shù)后2 h心電圖ST段回落＞50%比例等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 兩組延期支架置入后臨床指標(biāo)7d后行PCI治療過程中尿激酶原組心肌灌注不良（TMPG分級(jí)≤2級(jí)）4例（7.4%），血栓抽吸組15例（28.8%）；尿激酶原組 5例（9.3%）發(fā)生慢血流/無復(fù)流（TIMI血流≤2級(jí)），血栓抽吸組13例（25%）發(fā)生慢血流/無復(fù)流。尿激酶原組患者心肌灌注不良及慢血流/無復(fù)流發(fā)生率及比例均顯著低于血栓抽吸組（P＜0.05）。支架植入數(shù)量尿激酶原組較血栓抽吸組少（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者延期支架置入中各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者出血情況兩組患者均無主要出血及小出血發(fā)生。尿激酶原組發(fā)生輕微出血 6例（11.1%），包括牙齦出血2例、穿刺部位出血3例、皮下小出血1例；血栓抽吸組發(fā)生輕微出血3例（5.8%），包括穿刺部位出血1例、牙齦出血2例。兩組總出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.489）。

2.4 兩組患者術(shù)后3個(gè)月MACE事件兩組患者均無心源性猝死及支架內(nèi)血栓事件發(fā)生。尿激酶原組發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭1例、心絞痛1例，總MACE發(fā)生率3.5%；血栓抽吸組發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭5例、頻發(fā)心絞痛5例，非致死性再發(fā)心肌梗死1例，總MACE發(fā)生率21.2%，顯著高于尿激酶原組（P＜0.05）。

2.5 入院1周及術(shù)后3個(gè)月心臟超聲結(jié)果入院1周時(shí)，重組尿激酶原組與血栓抽吸組LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.176），兩組LVEDD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.680）；術(shù)后3個(gè)月復(fù)查心臟超聲，重組尿激酶原組LVEF為（53.28±3.06）%，明顯高于血栓抽吸組（49.71±6.0）%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；血栓抽吸組的LVEDD為（55.52±5.41）mm，顯著高于尿激酶原組（53.33±4.12）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），表3。

表3 兩組患者心臟超聲結(jié)果比較

3 討論

及時(shí)開通罪犯血管，恢復(fù)再灌注是STEMI患者最重要的治療原則，但部分IRA內(nèi)存在著較高的血栓負(fù)荷，不當(dāng)?shù)腜CI操作會(huì)加重血栓破碎及向遠(yuǎn)端脫落風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致IRA遠(yuǎn)端或微循環(huán)栓塞，影響心肌組織水平灌注[6]。TAPAS研究[7]發(fā)現(xiàn)，盡管使用了血栓抽吸和強(qiáng)化抗栓治療，但在接受了急診支架植入治療的STEMI患者中僅有50%在術(shù)后即刻達(dá)到正常的心肌再灌注。將支架急診放置在高血栓負(fù)荷的病灶中可導(dǎo)致冠脈遠(yuǎn)端血管栓塞和無復(fù)流，這與更大的心肌梗死面積、更低的射血分?jǐn)?shù)和更高的死亡率相關(guān)[8]。因此，如何處理高血栓負(fù)荷病變，及時(shí)有效恢復(fù)冠脈TIMI 3級(jí)血流是進(jìn)一步改善STEMI患者近遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵問題。

急診冠脈介入中在血栓抽吸的基礎(chǔ)上聯(lián)合冠脈內(nèi)注射抗栓類藥物越來越多的被心血管介入醫(yī)生所認(rèn)同。10多年前Sezer等對(duì)STEMI患者行急診PCI后，在冠脈內(nèi)注射低劑量鏈激酶，發(fā)現(xiàn)能改善冠脈血流儲(chǔ)備、微循環(huán)功能指數(shù)[9,10]。有研究顯示，在急診PCI術(shù)后給予小劑量尿激酶（冠脈腔內(nèi)應(yīng)用），心肌的微循環(huán)可得到改善[11,12]。重組人尿激酶原為尿激酶前體，可特異地與纖溶酶結(jié)合，降解血栓纖維蛋白，纖維蛋白降解產(chǎn)物還可使尿激酶原發(fā)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，使其活性增加500倍，達(dá)到很好的溶栓效果[13]。多項(xiàng)臨床研究表明[14-16]，血栓抽吸后于IRA內(nèi)注射重組人尿激酶原，通過級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)充分溶解血栓纖維蛋白，使冠脈遠(yuǎn)端的微血栓徹底溶解，可改善IRA的前向血流，提高心肌組織水平灌注。

對(duì)于高血栓負(fù)荷的STEMI患者，急診術(shù)中IRA的前向血流恢復(fù)，支架植入的時(shí)機(jī)如何選擇？Ke等[17]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于高血栓負(fù)荷的早期血栓抽吸恢復(fù)冠脈前向血流，擇期置入支架是安全可行的。吳志勇等[18]將STEMI患者行血栓抽吸后延遲10～14 d行支架置入術(shù)，研究結(jié)果顯示延遲支架置入可減少術(shù)后慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善支架貼壁和心肌灌注，減少不良心血管事件發(fā)生。另研究發(fā)現(xiàn)[19,20]高血栓負(fù)荷病變的AMI患者在積極采取各種措施開通血管后，充分抗栓藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低血栓負(fù)荷，延遲支架置入，能正確選擇支架的直徑和長(zhǎng)度，更同時(shí)也能降低支架的置入率，可減少無復(fù)流，改善心肌灌注，減少 MACE，改善預(yù)后。

謝洪祥等[21]研究發(fā)現(xiàn)高血栓負(fù)荷急性STEMI患者經(jīng)血栓抽吸以后，延遲支架置入可顯著減少慢血流/無復(fù)流發(fā)生率，減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，改善患者心功能。本研究選擇高血栓負(fù)荷患者在冠脈內(nèi)充分血栓抽吸+冠脈內(nèi)溶栓處理基礎(chǔ)上規(guī)范化藥物治療，采用延期支架策略。結(jié)果顯示，僅行血栓抽吸組術(shù)后慢血流/無復(fù)流發(fā)生率高于尿激酶原組。而冠脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶原劑量小，不增加患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。本研究追蹤術(shù)后3月內(nèi)MACE事件，尿激酶原組發(fā)生率顯著低于血栓抽吸組。術(shù)后3個(gè)月時(shí)LVEF與發(fā)病1周內(nèi)時(shí)相比，尿激酶原組增幅明顯高于抽吸組入組，抽吸組LVEDD增高幅度較大。

綜上所述，本研究對(duì)冠脈高血栓負(fù)荷患者抗栓藥物到介入治療時(shí)機(jī)進(jìn)行了創(chuàng)新性的結(jié)合，對(duì)于急診PCI的高血栓負(fù)荷變，在血栓抽吸后經(jīng)抽吸導(dǎo)管于IRA內(nèi)注射重組人尿激酶原可以獲得更好的心肌組織水平灌注，且不增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，采用了延期支架策略，避免了急性期球囊擴(kuò)張及支架置入操作造成不穩(wěn)定斑塊或者血栓碎屑脫落[22]，血管痙攣等對(duì)其遠(yuǎn)端灌注效果造成不利影響，明顯降低無復(fù)流/慢血流的發(fā)生，改善TIMI血流，增加遠(yuǎn)端微循環(huán)灌注。部分患者延期PCI時(shí)因斑塊狹窄程度較輕，避免了置入支架。但本研究樣本量較小，對(duì)延期介入治療的僅做了發(fā)病1周的對(duì)照，而現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)時(shí)間6 h～30 d 均可，而最佳延期時(shí)間尚不明確，還需多中心進(jìn)行更大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)果進(jìn)一步證實(shí)。