李偉 高彩鳳 柴鐵

(唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

目前，臨床治療急性髓系白血病(AML)仍以藥物為主，而血小板輸注治療是AML進行細胞毒性化療后的支持性治療措施之一，以預防血小板減少或預防出血〔1〕。但部分AML患者接受血小板輸注治療后短期預后仍欠佳，血小板計數(shù)未明顯增加，出血癥狀也未得到明顯控制，還可能會出現(xiàn)發(fā)熱、過敏等不良反應，病情仍有惡化風險〔2〕。因此，盡早明確影響老年AML患者血小板輸注治療短期預后的因素，并及時采取合理干預意義重大。目前，臨床有關AML預后情況的影響因素研究較多，且已證實年齡、功能狀態(tài)(PS)評分等因素均可導致預后不良〔3〕。但上述因素是否也作為老年AML患者血小板輸注治療的短期預后影響因素尚無統(tǒng)一定論，且相關研究較少。為更好地改善老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況，本研究將重點觀察醫(yī)院老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況，并分析短期預后不良可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究的實施獲得醫(yī)院倫理委員會批準。前瞻選取2017年10月至2019年10月醫(yī)院收治的120例老年AML患者，全部患者及家屬知情研究內(nèi)容，并簽署同意書。120例患者中男性67例，女性53例；年齡60～80歲，平均年齡71歲；FAB分型〔4〕：M1：5例、M2：39例、M4：26例、M5：23例、M5：17例、M6：10例。

1.2入選標準 (1)納入標準：①符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)》〔5〕中AML相關診斷標準，且經(jīng)骨髓象、血常規(guī)等檢查確診；②血小板計數(shù)<20×109/L的患者；③年齡≥60周歲。(2)排除標準：①伴有血栓性血小板減少性紫癜的患者；②伴有肝素誘導血小板減少癥的患者；③直接壓迫法、局部處理可控制的出血；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分〔6〕<60分；⑤合并肝腎功能損害或心功能損害的患者；⑥藥物過敏史；⑦急性早幼粒細胞白血病患者；⑧遺傳學異常；⑨有其他血液病病史的患者。

1.3方法

1.3.1治療方法 血小板輸注治療：使用ABO血型配合的去白細胞單采血小板，嚴格按照標準流程采制血小板，每次輸注1個治療量，依據(jù)患者情況控制輸注時間在30～45 min范圍內(nèi)。常規(guī)化療：參照指南，實施標準劑量化療：阿糖胞苷100 mg/m2，1次/d，同時可聯(lián)合伊達比星8～12 mg/m2，1次/d；或柔紅霉素40～60 mg/m2，1次/d；或米托蒽醌6～8 mg/m2，1次/d，7 d為1個療程，共治療4～6個療程。對于不符合標準劑量化療的患者實施低強度化療：地西他濱20 mg/m2，1次/d，連續(xù)治療5～10 d；小劑量阿糖胞苷20 mg，2次/d，連續(xù)10 d，4～6 w為1個療程。

1.3.2短期預后評估及分組方法 全部患者完成化療與血小板輸注治療后，均隨訪12個月。隨訪結(jié)束時，以患者病死或存活作為判定短期預后的標準，將存活的患者視為預后良好，病死的患者視為預后不良。

1.3.3基線資料調(diào)查方法 自制基線資料調(diào)查問卷，記錄患者基線資料，內(nèi)容包括：①性別(男，女)；②年齡：劃分為高齡(≥75歲)、老年(60歲≤年齡<75歲)；③有無吸煙史：一生連續(xù)或累計吸煙6個月或以上；④有無飲酒史：飲酒時間>5年，每次攝入酒精量>10 g；⑤有無合并高血壓：不同時間內(nèi)連續(xù)3次收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg；⑥有無合并糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；⑦體重指數(shù)(BMI)：正常(BMI≤23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI>23.9 kg/m2)；⑧有無感染發(fā)熱：可通過查體、血常規(guī)等檢查確診；⑨有無脾腫大：仰臥位或側(cè)臥位能摸到脾邊緣即視為脾大；⑩有無彌散性血管內(nèi)凝血：可經(jīng)實驗室檢查確診。

1.3.4實驗室指標檢測方法 血小板抗體：采集患者入院當天的空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min的離心速度離心5～10 min，制備成血小板混懸液。分別向陰性對照、陽性對照和樣本孔內(nèi)加入50 μl血小板混懸液，再次以3 000 r/min的離心速度離心10 min進行離心處理，并洗滌3遍。分別加入低離子溶液。孵育30 min，洗滌5遍，分別向各孔內(nèi)加入50 μl的抗人免疫球蛋白G和50 μl指示紅細胞，輕輕震蕩混勻。使用張家港市唐偉機械有限公司的平式離心機200 r/min離心5 min，最后判定結(jié)果。結(jié)果判定標準：陽性或弱陽性：指示細胞散開在反應孔底部平鋪，或指示細胞只結(jié)合到部分孔底，結(jié)合的區(qū)域比陰性對照大，表明受檢患者的血清或血漿中含有血小板抗體。陰性：指示細胞在反應孔底部中央形成細胞聚集，表明受檢患者的血清或血漿中不含有血小板抗體。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0軟件進行χ2檢驗；生存函數(shù)分析采用Kaplan-Meier檢驗，采用COX回歸分析行影響因素檢驗。

2 結(jié) 果

2.1生存時間 隨訪結(jié)束時，120例老年AML患者中，有23例患者病死，病死率為19.17%；患者平均生存時間為10.98(95%CI：10.54～11.42)個月。

2.2不同臨床特征老年AML患者預后比較 有感染發(fā)熱、脾腫大、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板抗體陽性的老年AML患者病死率高于無感染發(fā)熱、無脾腫大、無彌散性血管內(nèi)凝血、血小板抗體陰性的老年AML患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征老年AML患者預后情況比較〔n(%)〕

2.3COX回歸分析 將2.2組間基線資料比較結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量納入并進行變量說明感染發(fā)熱有為1，無為0；脾腫大有為1，無為0；彌散性血管內(nèi)凝血有為1，無為0；血小板抗體陽性為1，陰性為0。將老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況作為因變量(1=預后不良，0=預后良好)，經(jīng)COX回歸分析結(jié)果顯示，感染發(fā)熱、脾腫大、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板抗體陽性均是老年AML患者血小板輸注治療的短期預后不良的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 老年AML患者血小板輸注治療的短期預后影響因素的COX回歸分析結(jié)果

3 討 論

骨髓增生異常綜合征、白血病等血液病患者均需接受血小板輸注治療，以減少惡性血液病患者因化療所帶來的出血風險〔7〕。但仍有部分患者接受血小板輸注治療后的短期預后欠佳，病死風險高。因此，探討分析影響老年AML患者血小板輸注治療短期預后的因素，并盡早進行合理干預尤為必要。

范祎等〔8〕研究指出，60歲以上的AML患者僅5%～15%可獲得長期生存，不能耐受強化化療的老年AML患者的中位生存時間僅5～10個月。本研究平均生存時間，與上述研究結(jié)果一致，表明老年AML患者血小板輸注治療的短期預后不良風險高，早期干預尤為關鍵，而早期干預則需明確影響預后的相關因素。本研究將全部可能的因素納入，通過COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，感染發(fā)熱、脾腫大、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板抗體陽性均是老年AML患者血小板輸注治療短期預后不良的影響因素。

感染發(fā)熱可使患者體內(nèi)產(chǎn)生白細胞介素(IL)-1、IL-6等多種炎性因子，激活巨噬細胞，且細菌的脂多糖可使血小板參與炎癥反應中，繼而大量消耗血小板，破壞血小板結(jié)構，最終造成血小板輸注治療無效，增加預后風險〔9，10〕。對此，建議老年AML患者在接受治療前，明確是否存在感染、發(fā)熱等情況，對于存在感染、發(fā)熱的患者可及時實施抗感染、物理降溫等干預，以改善感染發(fā)熱情況，繼而減少短期病死的發(fā)生，改善患者預后。

血小板進入脾臟后，可被脾臟里巨噬細胞破壞、吞噬，當脾臟增大后，被破壞的血小板會隨之增加，易導致血小板輸注無效，從而增加出血風險，影響短期預后〔11，12〕。但目前有關脾腫大影響血小板輸注效果的研究仍較少，具體機制尚不明確。因此，未來還需進一步研究、探索脾腫大對血小板輸注效果的影響情況及具體機制。

合并彌散性血管內(nèi)凝血的患者體內(nèi)會過度生成病理性凝血酶，并產(chǎn)生大量的微血栓，該過程會消耗大量的血小板，從而可導致血小板輸注無效，患者短期預后欠佳〔13，14〕。對此，建議有彌散性血管內(nèi)凝血的老年AML患者可在醫(yī)生指導下，使用肝素治療，積極糾正彌散性血管內(nèi)凝血狀態(tài)，達到改善患者預后的目的。

血小板抗體是指患者體內(nèi)產(chǎn)生了對自身血小板糖蛋白的自身抗體，包括人類白細胞抗原抗體和人類血小板抗原抗體〔15，16〕。對于存在血小板抗體的患者，當血小板的糖蛋白與血小板抗體結(jié)合后，經(jīng)脾臟過濾時會被單核巨噬細胞識別、吞噬，繼而破壞血小板，導致血小板數(shù)量大幅減少，易導致血小板輸注無效，繼而影響預后〔17，18〕。對此，建議老年AML患者接受血小板輸注治療前應及時接受血小板抗體檢測，若檢測結(jié)果為陽性，則進一步鑒定抗體類型，選擇交叉配型相合的血小板，以促進治療效果，減少病死，改善短期預后。

綜上部分老年AML患者血小板輸注治療時伴有較高的短期預后風險，可能與患者感染發(fā)熱、脾腫大、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板抗體陽性等因素有關，臨床可針對上述因素制定合理干預計劃，如及時進行血小板抗體檢測、控制感染等，可能對改善老年AML患者的短期預后有積極意義。