姜婷婷，湯 偉，尤 超，肖 勤，沈茜剛，彭衛(wèi)軍，顧雅佳

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

全數(shù)字化乳腺X線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）是目前檢測(cè)和評(píng)估乳腺癌的常規(guī)成像方式，但作為一種二維成像方式，病變可能會(huì)被重疊的纖維腺體組織所掩蓋。既往研究［1］表明，F(xiàn)FDM對(duì)乳腺癌的靈敏度為70%～90%，特異度為60%～80%。而FFDM對(duì)非致密型乳腺構(gòu)成分類(lèi)中乳腺癌的靈敏度為80%～98%，致密型乳腺構(gòu)成分類(lèi)僅30%～48%［2-3］。研究［4］表明，致密型乳腺構(gòu)成分類(lèi)的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是非致密型乳腺構(gòu)成分類(lèi)女性的2～6倍。因此，如何提高致密型乳腺構(gòu)成分類(lèi)中乳腺癌的診斷效能是亟待解決的問(wèn)題。

數(shù)字乳腺體層合成成像（digital breast tomosynthesis，DBT）作為一種新興的診斷技術(shù)，通過(guò)短時(shí)間內(nèi)對(duì)乳房不同角度多次曝光獲得一系列圖像，然后將所有圖像重建為一系列薄的高分辨率體層圖像，可以顯著地減少正常乳房組織與病灶重疊的影響，提高乳腺癌檢出率［5-6］。許多前瞻性和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與FFDM相比DBT可顯著提高乳腺癌的檢出率［7-12］。目前不同廠商提供了不同的技術(shù)解決方案來(lái)實(shí)現(xiàn)體層合成成像，掃描角度為15°～50°［13］。大多數(shù)的DBT是小角度掃描（掃描角度為15°），僅有少部分的DBT是大角度掃描（40°～50°）［14-16］。幾乎所有的研究［17-18］均表明FFDM聯(lián)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM。但是很少有針對(duì)不同角度的DBT的研究，可能是既往報(bào)道中乳腺機(jī)多為機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度（大或小角度）的設(shè)備，本研究使用的乳腺機(jī)其機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度有兩種模式即大角度（掃描角度40°）和小角度模式（掃描角度15°）。本研究旨在探討FFDM聯(lián)合DBT和單獨(dú)應(yīng)用FFDM對(duì)乳腺癌的診斷效能，同時(shí)比較DBT高分辨率掃描（high-resolution，HR）模式（掃描角度為40°，DBT-HR）和DBT標(biāo)準(zhǔn)掃描（standard，ST）模式（掃描角度為15°，DBT-ST）對(duì)不同乳腺構(gòu)成成分乳腺癌的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究，已通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者檢查前均簽署知情同意書(shū)且被告知可隨時(shí)要求退出本研究。

研究時(shí)間為2016年7月—9月，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查或超聲檢查懷疑有乳腺異常病變；② 5年內(nèi)無(wú)乳腺手術(shù)史；③術(shù)前或活檢前完成FFDM和DBT檢查；④ 最終診斷經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；② 不能配合檢查的嚴(yán)重疾病患者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共210例患者納入本研究。

1.2 影像學(xué)檢查方法

采用日本富士膠片公司的Amulet Innovality系統(tǒng)，此設(shè)備使用鎢靶作為陽(yáng)極靶面，蜂窩狀非晶硒（直接轉(zhuǎn)換）平板探測(cè)器。檢查前要求患者完全暴露上半身，并去除體表金屬或其他任何異物，檢查順序：先行頭尾（craniocaudal，CC）位大或小角度曝光的DBT+FFDM，再行內(nèi)外斜（mediolateral oblique，MLO）位大或小角度曝光的DBT+FFDM，均選擇Auto-Filter模式進(jìn)行曝光。DBT檢查的大或小角度曝光是指攝影時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度大與小的區(qū)別，即大角度（DBTHR模式）時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架進(jìn)行±20°的旋轉(zhuǎn)，每2.67°曝光1次，共15次；小角度（DBT-ST模式）時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架進(jìn)行±7.5°的旋轉(zhuǎn)，每1°曝光1次，共15次，曝光模式為連續(xù)曝光。采集圖像順序均是先拍攝DBT圖像，再拍攝FFDM圖像。掃描視野24 cm×30 cm，像素尺寸為50 μm，DBT-HR模式的掃描時(shí)間約為9 s而DBT-ST的掃描時(shí)間約為4 s。

1.3 圖像分析

所有圖像采集完成后均自動(dòng)傳送至500萬(wàn)像素的FUJIFILM ECOM乳腺診斷系統(tǒng)進(jìn)行分析。由2位從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師閱片，在閱讀本研究病例資料之前，對(duì)參與本項(xiàng)研究的閱片者進(jìn)行培訓(xùn)以熟悉顯示界面和評(píng)分表，培訓(xùn)所用的15例病例不包含在此項(xiàng)研究中。在不知道每例病例的臨床信息、DBT掃描方式（HR模式或ST模式）及病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下，每位閱片者先獨(dú)立閱讀每例病例的FFDM圖像，4周后再閱讀FFDM結(jié)合DBT圖像并單獨(dú)記錄。為了最大限度地減少閱讀順序、記憶和學(xué)習(xí)等影響，所有病例均按隨機(jī)順序進(jìn)行閱片。閱片者使用同一模板記錄病例編號(hào)、乳腺構(gòu)成分類(lèi)（a：脂肪型；b：散在纖維腺體；c：不均勻纖維腺體；d：極度致密纖維腺體）、病灶位置、病灶主要征象（腫塊、鈣化、不對(duì)稱(chēng)及結(jié)構(gòu)扭曲）及乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）診斷報(bào)告分類(lèi)。在本研究中，定義乳腺構(gòu)成分類(lèi)a類(lèi)和b類(lèi)為非致密型乳腺，乳腺構(gòu)成分類(lèi)c類(lèi)和d類(lèi)為致密型乳腺。根據(jù)2013版BI-RADS診斷報(bào)告分類(lèi)規(guī)定4A類(lèi)惡性可能性為2%～10%，認(rèn)為4A類(lèi)病變大多數(shù)為良性病變，但提示可臨床干預(yù)（穿刺活檢），因此本研究將4B及以上分類(lèi)定義為惡性，以獲得更高的病理學(xué)相關(guān)性。

1.4 病理學(xué)檢查

根據(jù)臨床需求行空芯針穿刺活檢、真空輔助抽吸活檢或手術(shù)切除，對(duì)所有標(biāo)本行常規(guī)固定、包埋和切片，行常規(guī)H-E染色及免疫組織化學(xué)分析。由2名從事乳腺疾病診斷的高年資病理科醫(yī)師對(duì)組織切片進(jìn)行判讀，參照2012版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤病理學(xué)分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)，判定病變的組織類(lèi)型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Medcalc 12.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BI-RADS診斷報(bào)告分類(lèi)（BI-RADS 1、2、3、4A、4B、4C和5）進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，BI-RADS 1、2、3、4A為良性，BI-RADS 4B、4C和5為惡性，并采用Z檢驗(yàn)比較不同影像檢查方法的曲線下面積（area under curve，AUC）。計(jì)量資料采用x±s的形式表示，計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)數(shù)（%）表示；根據(jù)數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果決定劑量資料選擇t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kappa系數(shù)分析FFDM和DBT的一致性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入組210例患者隨機(jī)選擇HR模式或ST模式，1例在隨訪過(guò)程中要求退出，24例FFDM結(jié)合DBT未見(jiàn)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，10例無(wú)病理學(xué)檢查結(jié)果，剔除上述35例之后共175例入組此研究，其中6例為雙側(cè)病變，共181個(gè)病灶，病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)131個(gè)病灶為惡性，50個(gè)病灶為良性（表1）。

2.2 FFDM和FFDM結(jié)合DBT的比較

本研究為2位影像醫(yī)師閱片，共181個(gè)病灶，故FFDM組共362個(gè)病灶數(shù)，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT組亦為362個(gè)病灶數(shù)，以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BI-RADS分析FFDM組的靈敏度為81.92%，特異度為77.45%；FFDM結(jié)合DBT組靈敏度為91.15%，特異度為87.25%。FFDM組的AUC為0.88，而FFDM結(jié)合DBT組的AUC為0.94，根據(jù)Medcalc軟件中ROC曲線分析Delong法，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值=5.37，P<0.01）。

2.3 HR模式組和ST模式組的比較

患者隨機(jī)進(jìn)入DBT-HR模式組或DBT-ST模式組，DBT-HR模式行FFDM和DBT的大角度（40°）曝光，DBT-ST模式行FFDM和DBT的小角度（15°）曝光，本組研究中175例患者，83例患者進(jìn)入DBT-HR模式組92例患者進(jìn)入DBT-ST模式組，HR組和ST組各有3例為雙側(cè)病變，故HR組共172個(gè)病灶數(shù)，ST組共190個(gè)病灶數(shù)，2組間的患者年齡、乳腺構(gòu)成分類(lèi)、乳房壓迫厚度及病理學(xué)檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。ST組的FFDM和DBT的單個(gè)體位平均腺體劑量（average gland dose，AGD）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.34 mGyvs1.39 mGy，P=0.26），而HR組的DBT的單個(gè)體位AGD約為FFDM的AGD的2倍（2.80 mGyvs1.40 mGy，P<0.01）。根據(jù)乳腺構(gòu)成分類(lèi)分組比較HR組和ST組的診斷效能（表2），無(wú)論是HR組還是ST組，致密型乳房在結(jié)合DBT后靈敏度和特異度提高均較非致密型乳房明顯（圖1、2），在非致密型乳房中，HR組和ST組的靈敏度提高均<5%，而特異度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在致密型乳房中，2組的靈敏度和特異度均明顯提高，尤其是HR組致密型乳房靈敏度（18.72%）和ST組的致密型乳房的特異度（14.28%）均有所提高。根據(jù)BI-RADS分析2組的FFDM和FFDM結(jié)合DBT的一致性，HR組的Kappa值為0.61（95% CI：0.55～0.68）；ST組的Kappa值為0.70（95% CI：0.64～0.76）。

表1 HR組和ST組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between HR group and ST group

表2 根據(jù)乳腺構(gòu)成分類(lèi)分組比較HR組和ST組的診斷效能Tab.2 The comparison of diagnostic efficacy between HR group and ST group according to the breast composition

HR-DBT組有102個(gè)病灶在FFDM和DBT檢查時(shí)均表現(xiàn)為腫塊；36個(gè)病灶表現(xiàn)為鈣化征象，其中8個(gè)病灶結(jié)合DBT還發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)扭曲征象，病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)均為惡性；8個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)；15個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)，DBT表現(xiàn)為腫塊（圖1）；6個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為陰性，DBT表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)（4個(gè)）或腫塊（2個(gè)）；另5個(gè)病灶FFDM和DBT均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，其中3個(gè)病灶為惡性（2個(gè)為致密型乳房）。HR組的漏診率為2.91%（5/172），僅DBT可見(jiàn)率為3.49%（6/172）。FFDM和DBT主要征象表現(xiàn)一致率為83.14%（143/172）。

圖1 女性49歲，致密型乳房，右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Fig.1 A 49-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

ST-DBT組有123個(gè)病灶在FFDM和DBT上均表現(xiàn)為腫塊（圖2）；26個(gè)病灶表現(xiàn)為鈣化征象，DBT未發(fā)現(xiàn)其他征象；14個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)；13個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)，DBT表現(xiàn)為腫塊；1個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲；1個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為陰性，DBT表現(xiàn)為腫塊（圖3）；另12個(gè)病灶FFDM和DBT均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，其中4個(gè)病灶為惡性（均為致密型乳房）。ST組的漏診率為6.32%（12/190），僅DBT可見(jiàn)率為0.53%（1/190），F(xiàn)FDM和DBT主要征象表現(xiàn)一致率為92.63%（176/190）。

圖2 女性 57歲，致密型乳房，右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Fig.2 A 57-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

圖3 女性37歲，致密型乳房，右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Fig.3 A 37-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

3 討 論

總之，本研究表明FFDM結(jié)合DBT對(duì)乳腺疾病的診斷效能優(yōu)于FFDM，而DBT-HR又優(yōu)于DBT-ST，尤其是在致密型乳房中。

DBT是一項(xiàng)基于平板探測(cè)器的高級(jí)應(yīng)用技術(shù)，是在傳統(tǒng)體層攝影的幾何原理基礎(chǔ)上結(jié)合數(shù)字影像處理技術(shù)開(kāi)發(fā)的新型體層成像技術(shù)，通過(guò)一系列不同角度對(duì)乳腺進(jìn)行快速攝影，獲取不同投影角度下的小劑量投影數(shù)據(jù)，重建出與探測(cè)器平面平行的乳腺任意深度層面影像，并進(jìn)一步處理顯示三維信息。根據(jù)前期的報(bào)道，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT能提高乳腺癌的檢出率［5-6，11-12，19-20］。目前，不同廠家的乳腺機(jī)均可提供DBT掃描，但在不同系統(tǒng)之間，影響DBT采集的參數(shù)也有所不同，此外掃描過(guò)程、掃描角度、投影數(shù)量和重建算法也不同［21］。既往研究［22-26］表明，無(wú)論使用任何廠家的系統(tǒng)，與FFDM相比，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT在診斷乳腺癌方面都具有更高的靈敏度、特異度和AUC。我們的研究也表明FFDM結(jié)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM，與既往報(bào)道一致。因?yàn)镈BT可減少纖維腺體組織與周?chē)Y(jié)構(gòu)的重疊，從而可以更清楚地顯示病變的形狀和邊緣作出更準(zhǔn)確的診斷。鑒于各種DBT系統(tǒng)掃描角度為15°～50°，而目前很少有研究對(duì)不同DBT系統(tǒng)中特定掃描角度對(duì)診斷效能的影響進(jìn)行直接比較，本研究的目的就在于探討不同的成像角度是否會(huì)影響DBT診斷效能。我們認(rèn)為直接比較廣角DBT（40°）和小角DBT（15°）中的病變表現(xiàn)可了解這兩種掃描模式在乳腺疾病中的診斷效能。DBT掃描會(huì)增加乳房的AGD，我們發(fā)現(xiàn)ST模式DBT劑量幾乎與FFDM的掃描劑量相同（DBT為1.39 mGy，F(xiàn)FDM為1.35 mGy），但是HR模式的DBT劑量接近FFDM掃描劑量的2倍（DBT為2.80 mGy，F(xiàn)FDM為1.40 mGy），根據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）的乳腺攝影質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法（Mammography Quality Standards Act，MQSA）規(guī)定乳腺每次曝光劑量的上限為3.0 mGy，顯而易見(jiàn)我們的掃描劑量仍在安全范圍內(nèi)。不可否認(rèn)的是，與單獨(dú)FFDM檢查相比DBT的檢查仍增加了患者的輻射劑量，但FFDM結(jié)合DBT后診斷乳腺癌的靈敏度顯著提高（81.92%vs91.15%），使得患者的復(fù)檢率降低，從一定程度上來(lái)說(shuō)，1次DBT檢查所增加的曝光劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)FFDM檢查時(shí)因重復(fù)攝片而累積的輻射劑量，所以DBT檢查仍是值得推廣的技術(shù)。目前已有技術(shù)可利用DBT掃描的薄層圖像虛擬重建出虛擬二維圖像，而前期研究［27］表明虛擬的二維圖像與常規(guī)FFDM的一致性較好。這樣患者就只需要1次照射分別得到DBT和虛擬FFDM圖像，顯著降低輻射劑量，我們也期待這項(xiàng)技術(shù)能廣泛應(yīng)用于臨床。

眾所周知，亞洲女性的乳房纖維腺體較致密，致密的纖維腺體組織會(huì)遮蔽病灶使得致密型乳房中乳腺病灶的檢出很困難，通常在非致密型乳房中可檢出的非鈣化性乳腺癌，在致密型乳房中由于遮蔽僅能檢出50%［1-2］。而DBT能有效地減少纖維腺體的遮蔽效應(yīng)使得致密型乳房中非鈣化性病變更易被檢出。本研究中漏診7個(gè)乳腺癌（HR組3個(gè)，ST組4個(gè)），其中6個(gè)為致密型乳房，說(shuō)明DBT技術(shù)對(duì)乳腺癌的診斷仍有局限性，分析原因可能為DBT檢查在一定程度上仍會(huì)受腺體組織的干擾。Endo等［10］研究得出DBT成像角度的差異是影響HR模式和ST模式DBT隊(duì)列之間AUC差異的主要因素，我們的研究結(jié)果表明在機(jī)器參數(shù)一致的情況下，HR模式結(jié)合DBT后的靈敏度提高優(yōu)于ST模式（13.56%vs5.64%），尤其是在致密型乳房中（18.72%vs7.00%），從系統(tǒng)參數(shù)角度來(lái)講大角度的DBT掃描深度分辨率高，可精細(xì)地描繪出病變的邊緣等結(jié)構(gòu)，從圖像本身來(lái)說(shuō)FFDM檢查由于腺體組織重疊明顯，使得病灶與周?chē)＠w維腺體分界可見(jiàn)度降低而致部分病變漏診，而DBT薄層斷面掃描可克服腺體組織與病變的重疊效應(yīng)，有利于病變邊緣與特征性征象的顯示。我們的研究結(jié)果顯示HR組乳腺病變漏診率低于ST組（2.91%vs6.32%），DBT的額外檢出率HR組高于ST組（3.49%vs0.53%），由此也可見(jiàn)HR-DBT優(yōu)于ST-DBT，這與Endo等［10］的研究結(jié)果相符。此外，根據(jù)BI-RADS進(jìn)行2組Kappa值分析發(fā)現(xiàn)HR組的Kappa值略低于ST-DBT組（0.61vs0.70），而根據(jù)主要征象分析HR組的FFDM和DBT征象的一致性亦低于ST-DBT組（83.14%vs92.63%），以上結(jié)果說(shuō)明與ST組相比，HR組中DBT較FFDM的BI-RADS和主要征象變動(dòng)更為明顯，綜合兩組的診斷效能、漏診率與DBT額外檢出率，可以得出HR-DBT對(duì)病變?cè)\斷準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于ST-DBT。

本研究也存在局限性，首先由于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院，大多數(shù)患者為惡性腫瘤患者，入組的患者經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為良性的病例較少，希望在以后的工作中能納入更多的良性病例；其次，樣本數(shù)量較少，未能深入分析不同征象的診斷效能。

總之，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM，并且DBT-HR的較DBT-ST更佳，尤其對(duì)于致密型乳房。但是與DBT-HR相比，DBT-ST的患者劑量暴露較低且掃描時(shí)間較短，這表明ST模式適合篩查，而HR模式更適合臨床深入診斷。