郭芮妤 白海珍
【摘要】隨著吲哚菁綠(ICG)近紅外熒光成像技術(shù)在甲狀腺外科手術(shù)中得以應(yīng)用,ICG在術(shù)中識(shí)別并有效保護(hù)甲狀旁腺的作用逐漸被認(rèn)同。本文就ICG在甲狀腺癌手術(shù)中識(shí)別淋巴結(jié)、評(píng)估甲狀旁腺灌注功能展開(kāi)作一綜述,幫助我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)ICG近紅外熒光成像技術(shù)對(duì)甲狀腺癌預(yù)后的影響。
【關(guān)鍵詞】吲哚菁綠;近紅外熒光成像;甲狀腺癌;甲狀旁腺
一、吲哚菁綠在淋巴結(jié)示蹤中的應(yīng)用
完全的外科手術(shù)切除是決定預(yù)后的重要因素,殘余的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,甲狀腺乳頭狀癌隱匿性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可高達(dá)70%-80%[], 故中央?yún)^(qū)成為了最早且最廣泛的轉(zhuǎn)移部位。因此,對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤患者而言,淋巴結(jié)的徹底清掃可以改善其總體預(yù)后。
1.1淋巴結(jié)清掃原則的中美對(duì)比
對(duì)于分化型甲狀腺乳頭狀癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的頸部淋巴結(jié)清掃范圍, 中美指南僅有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的清掃范圍相同, 而在其余的清掃范圍上相同點(diǎn)并不多[]:美國(guó)指南提出了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證以及不做頸部淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證, 而在中國(guó)指南中均未提出(表1);美國(guó)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)預(yù)防性行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)甚至建議術(shù)前懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均行側(cè)頸區(qū)的淋巴結(jié)清掃術(shù);而在國(guó)內(nèi),預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃存在爭(zhēng)議,部分學(xué)者[]并不主張行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù), 但是認(rèn)為術(shù)中必須打開(kāi)頸部血管鞘探查;有研究發(fā)現(xiàn)[]69%預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后提示有癌轉(zhuǎn)移,故有必要預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃,否則將有三分之一的病人有癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),面臨二次手術(shù),但不推薦預(yù)防性清掃側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)。因此,術(shù)中有效識(shí)別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃起到最大輔助作用。
1.2 吲哚菁綠在淋巴結(jié)識(shí)別中的作用
利用ICG特異性淋巴趨向性,可在術(shù)中進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)顯影,行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymphnodebiopsy,SLNB),明確是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前ICG示蹤前哨淋巴結(jié)主要應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)中,且在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中已經(jīng)有對(duì)比研究證明ICG熒光劑與納米碳示蹤劑具有相似性能[]。但熒光示蹤法應(yīng)用于甲狀腺癌的SLNB的研究在國(guó)內(nèi)外報(bào)道很少。柳禎等人[]最早在2013年用25只兔子進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),把ICG和亞甲藍(lán)分別注入兔甲狀腺中,觀(guān)察其示蹤淋巴結(jié)的情況,研究結(jié)果表明,和亞甲藍(lán)染料法相比,ICG熒光示蹤法的檢出率和準(zhǔn)確性更高,為后續(xù)臨床研究開(kāi)展提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。金昌國(guó)等人[]用這兩種方法對(duì)30只兔的甲狀腺前哨淋巴結(jié)進(jìn)行對(duì)比研究也得出同樣的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)兩種方法的檢出率分別為91.7%和70.5%,準(zhǔn)確率分別為92.7%和70.8%。在隨后即展開(kāi)了一系列ICG與納米碳的臨床對(duì)照研究,2019年張星等人在一項(xiàng)70例經(jīng)乳暈路入腔鏡手術(shù)研究中,ICG組與納米碳組的術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)獲取數(shù)目存在顯著差異(P=0.02),ICG與納米碳的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)獲取數(shù)分別為4.6+1.0、3.8+1.2;相反的是,2020年尚興國(guó)等人在103例甲狀腺微小乳頭狀癌的根治術(shù)中對(duì)比ICG及納米碳兩種示蹤劑發(fā)現(xiàn),納米碳組在獲取淋巴結(jié)數(shù)目、<0.5cm淋巴結(jié)獲取數(shù)目及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于ICG組,而在直徑>0.5cm的淋巴結(jié)獲取數(shù)目中,二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。熒光示蹤法能有效提高甲狀腺癌SLNB的檢出范圍,明確頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況,對(duì)于臨床上甲狀腺癌的分期、手術(shù)具體方案的選擇及預(yù)后評(píng)估意義重大,但仍需臨床上多中心、大樣本的數(shù)據(jù)支持,同時(shí)有待更多的關(guān)于納米碳與ICG的臨床對(duì)照研究。
二、吲哚菁綠在評(píng)估甲狀旁腺功能中的應(yīng)用
ICG除了對(duì)PG及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有識(shí)別作用以外,還可以在術(shù)前、術(shù)中實(shí)時(shí)顯示組織、器官的血流灌注情況,進(jìn)而評(píng)估PG功能及術(shù)后低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。尼薩爾-扎迪的團(tuán)隊(duì)在2016年首次嘗試分析了ICG在全甲狀腺切除術(shù)中識(shí)別和評(píng)估PG的活力,團(tuán)隊(duì)將0表示為PG未攝取熒光,1表示為<30%攝取量,2表示為30-70%攝取量,3表示為>70%熒光攝取量;該研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后PTH小于9pg/ml的患者中,至少有2個(gè)PG的顯影分級(jí)為1;同樣的,當(dāng)評(píng)分為1的PG數(shù)目少于2個(gè)時(shí),PTH濃度至少是19.5pg/ml。因此得出結(jié)論,即術(shù)后低鈣血癥水平與術(shù)中ICG攝取熒光度有關(guān),ICG可能是評(píng)估術(shù)后PG功能低下風(fēng)險(xiǎn)的有效手段,除此之外,該研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后第一天血清鈣水平與PG的一個(gè)或多個(gè)灌注無(wú)明顯差異。同樣的,在洪元宇等人的研究中也證實(shí)了這一點(diǎn),雖然ICG組的意外PG切除率比對(duì)照組的低,但對(duì)照組減少的多個(gè)PG的情況并沒(méi)有增加其術(shù)后暫時(shí)性及永久性PG減退率,其分別為P=0.842及P=0.657,并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上表明通過(guò)ICG評(píng)估至少有一個(gè)灌注良好的PG就可以排除術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。隨后Jordi Vidal Fortuny等人[]研究也發(fā)現(xiàn)熒光強(qiáng)度反映了聚焦區(qū)域的血液灌注,即PG熒光灌注與術(shù)后PG功能存在相關(guān)性,其中0為黑色,代表PG沒(méi)有血管化;1為灰色或異質(zhì),2為白色,代表PG血管形成良好。這有效說(shuō)明了ICG是目前估計(jì)術(shù)中PG血管供應(yīng)的唯一可用方法。但也有研究得出結(jié)論,ICG雖有效預(yù)測(cè)PG血管形成,但無(wú)法評(píng)估術(shù)后24小時(shí)血鈣和PTH水平。綜上所述,ICG熒光攝取與PG活力之間的關(guān)聯(lián)性仍需要大量數(shù)據(jù)支持才能得出肯定結(jié)論,而關(guān)于PG攝取熒光強(qiáng)度也需要進(jìn)一步量化。
三、吲哚菁綠熒光劑在甲狀腺外科中應(yīng)用的缺陷
ICG熒光成像技術(shù)雖然在甲狀腺外科手術(shù)中有一定的優(yōu)勢(shì),但它未廣泛應(yīng)用于臨床,最根本的原因是由于它缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。這包括ICG的最佳給藥濃度、給藥頻率、顯影時(shí)間及其熒光強(qiáng)度均無(wú)統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)。最早在2014年的一項(xiàng)狗甲狀腺研究實(shí)驗(yàn)中[]得出了可視化狗PG的最佳ICG濃度為18.75ug/kg,隨后在眾多學(xué)者研究后得出可視化人PG的最佳ICG濃度是2.5mg/ml。國(guó)內(nèi)Zha等人[]最早開(kāi)展并報(bào)道了ICG熒光示蹤法在甲狀腺癌術(shù)中SLN活檢的臨床研究,9例甲狀腺癌患者為實(shí)驗(yàn)組,9例良性患者為對(duì)照組,在實(shí)驗(yàn)組又根據(jù)ICG注射濃度不同隨機(jī)均分甲乙丙3組,結(jié)果表明ICG濃度為2.5mg/ml的乙組前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的靈敏度高達(dá)91.3%,而甲丙組靈敏度也達(dá)到83.3%和81.82%。另外一個(gè)關(guān)于ICG未廣泛應(yīng)用于臨床的原因就是甲狀旁腺自身熒光(Autofluorescence,AF)影響檢測(cè)PG的能力,有一項(xiàng)研究表明[],甲狀腺自發(fā)熒光與吲哚菁綠熒光(indocyaninegreen fluorescence,ICGF)的PG檢出率分別為98%和95%,此外,AF比ICGF更頻繁地發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺的位置。我們認(rèn)為吲哚菁綠在識(shí)別異位甲狀旁腺和全甲切術(shù)后的甲狀旁腺中意義重大,而在單純甲狀旁腺切除中的識(shí)別能力弱。
四、結(jié)語(yǔ)
這篇綜述整理了ICG在甲狀腺手術(shù)中對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的示蹤和PG功能的評(píng)估的臨床應(yīng)用,也分析了當(dāng)下ICG血管造影的不成熟及其面臨的挑戰(zhàn)。隨著國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)臨床研究的不斷開(kāi)展,其在術(shù)中識(shí)別PG的靈敏度和準(zhǔn)確度將進(jìn)一步提高,有望在術(shù)中量化判斷PG的血供情況,徹底改善PG保護(hù)的現(xiàn)狀,指導(dǎo)甲狀腺和PG手術(shù)的高效進(jìn)行;同時(shí)ICG介導(dǎo)的 SLNB技術(shù)在甲狀腺癌術(shù)中將不斷成熟并普及,在不久的將來(lái)可能重新制定甲狀腺癌的手術(shù)方式和標(biāo)準(zhǔn)。
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通訊作者:白海珍,E-mail: baihaizhen@ 163.com