劉錚，聶玉雪，盧慧，李潔瓊，孫睿婕，彭鈺，張文

第四屆國(guó)際IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)研討會(huì)于2021年12月2日至4日在日本以線(xiàn)上和線(xiàn)下相結(jié)合的方式召開(kāi)，大會(huì)主席為Yoshiya Tanaka、John Stone和Kazuichi Okazaki三位教授，會(huì)議邀請(qǐng)包括臨床多個(gè)學(xué)科以及相關(guān)基礎(chǔ)領(lǐng)域的專(zhuān)家進(jìn)行發(fā)言、交流與對(duì)話(huà)。圍繞IgG4-RD病因、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷和治療等多方面進(jìn)行探討，內(nèi)容豐富、精彩?，F(xiàn)介紹本次會(huì)議的主要內(nèi)容。

1 病因

遺傳學(xué)研究：日本的Matsuda教授向大家展示了835例IgG4-RD患者的全基因組測(cè)序(GWAS)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1是IgG4-RD患者的易感基因。此外，F(xiàn)cγR2B的單核苷酸多態(tài)性與發(fā)病密切相關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 天然免疫

中國(guó)董凌莉教授總結(jié)了天然免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、固有樣淋巴細(xì)胞(ILCs)、嗜酸性粒細(xì)胞等與IgG4-RD發(fā)病相關(guān)，受累器官的基質(zhì)細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞也對(duì)該病起到重要的調(diào)節(jié)作用，淋巴細(xì)胞與非淋巴細(xì)胞之間的相互影響也值得進(jìn)一步探討。此外，成纖維細(xì)胞可能在免疫炎癥過(guò)程中起到中心作用。

英國(guó)Zen教授對(duì)IgG4-RD的纖維組織進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞，尤其是M2巨噬細(xì)胞(CD163)表達(dá)增多，可能參與纖維化過(guò)程。雖然M2巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的過(guò)程仍然未知，但在其他疾病的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IgG4能夠誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞活化。并且，IgG4-RD患者治療后體內(nèi)其他炎癥細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)隨之下降。

2.2 適應(yīng)性免疫

2.2.1 T細(xì)胞亞群：日本Nakayamada教授等進(jìn)行免疫表型分析顯示IgG4-RD患者存在漿母細(xì)胞-濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)兩個(gè)軸的異常，Tfh細(xì)胞及其他輔助性細(xì)胞亞群具有“可塑性”及功能“多樣性”，尋找介導(dǎo)Tfh細(xì)胞和漿母細(xì)胞相互作用的分子成為新的研究熱點(diǎn)，具有代表性的是CX3CR1+CD4+Th1/Tfh樣細(xì)胞。IgG4-RD患者外周血及受累組織中特征性高表達(dá)CX3CR1+CD4+T細(xì)胞，并與血清IgG4水平升高相關(guān)。CX3CR1+CD4+T細(xì)胞具有Th1/Tfh樣表型(CXCR5+CXCR3+T-bet+Bcl-6+PD-1+)以及B細(xì)胞輔助功能(誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)IgG4)，該群細(xì)胞可能是IgG4-RD炎性浸潤(rùn)及異位淋巴組織的“雜交”細(xì)胞。因此，抑制CX3CL1誘導(dǎo)細(xì)胞遷移及黏附能力有望成為IgG4-RD新的藥物靶點(diǎn)。

2.2.2 B淋巴細(xì)胞：美國(guó)Allard-Chamard教授報(bào)道了一群獨(dú)特的B細(xì)胞，即“IgD-CD27-”雙陰性的B細(xì)胞中的DN3亞型：CD19+IgD-CD27-CXCR5-CD11c-，與IgG4-RD有著比經(jīng)典的漿母細(xì)胞更為密切的聯(lián)系。到目前為止，DN3 B細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)僅在IgG4-RD外周血中聚集。DN3 B細(xì)胞具有與漿細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8+/CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞重疊的轉(zhuǎn)錄組特征。此外，意大利Della Torre教授報(bào)道了B細(xì)胞對(duì)纖維化有直接促進(jìn)作用。通過(guò)B細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：IgG4-RD患者外周血中的B細(xì)胞能產(chǎn)生促纖維化分子如PDGF-B；表達(dá)與重塑細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)的酶如LOXL2；自身產(chǎn)生以及激活成纖維細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子CCL-4、CCL-5和CCL-11。

2.2.3 自身抗體：自身抗體在IgG4-RD的發(fā)病中的作用尚無(wú)定論。日本Shiokawa教授報(bào)道從細(xì)胞外基質(zhì)中分離并鑒定出自身免疫性胰腺炎(AIP)的自身抗原：層黏連蛋白511-E8(laminin 511-E8)。通過(guò)ELISA法檢測(cè)，抗Laminin 511-E8抗體在51.0%的AIP患者中呈陽(yáng)性(26/51)，僅在1.8%對(duì)照組中呈陽(yáng)性(2/112)。由人源laminin 511-E8誘發(fā)的小鼠胰腺損傷符合人AIP的病理表現(xiàn)。然而，美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，通過(guò)抗laminin 511-E8抗體診斷AIP的敏感性和特異性并不高。

3 受累器官的臨床特征

3.1 米庫(kù)利茲病(MD)

日本Yamamoto教授分享了米庫(kù)利茲病的臨床經(jīng)驗(yàn)。在人口學(xué)方面，MD在年輕女性中更為常見(jiàn)，且與過(guò)敏相關(guān)。在最新診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，增加了允許單側(cè)病變及小唾液腺作為病理活檢取樣部位。在難治型MD治療方面，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑及生物制劑聯(lián)合用藥可減少?gòu)?fù)發(fā)率。未來(lái)需要更多的臨床數(shù)據(jù)和組學(xué)分析闡明MD與其他類(lèi)型的IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制差異，并開(kāi)展個(gè)體化治療。

3.2 IgG4相關(guān)性眼部病變(IgG4-ROD)

日本Goto教授介紹，IgG4-ROD包括淚腺及眼外肌、三叉神經(jīng)、眼瞼、結(jié)膜、鞏膜和視神經(jīng)等眼部附屬組織。淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等可模擬IgG4-ROD，因此在診斷時(shí)需要排除。日本的多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的受累部位依次為淚腺病變(86%)、眼外肌(21%)、三叉神經(jīng)(20%)、眼瞼(12%)、孤立性病灶 (11%)、彌漫性眼眶病變 (8%)、視神經(jīng)病變 (8%)和鞏膜病變 (1%)。 而眼部癥狀包括干眼 (22%)、復(fù)視 (20%)、視力下降 (8%) 和視野缺損 (5%)。需要在最佳時(shí)機(jī)進(jìn)行干預(yù)治療，以免出現(xiàn)視力下降及視野缺損等眼部損傷。

3.3 IgG4相關(guān)性消化系統(tǒng)病變

日本Okazaki和kubota教授介紹，該國(guó)學(xué)者提出IgG4相關(guān)性消化系統(tǒng)病變包括Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎 (IgG4-SC)、IgG4相關(guān)性膽囊炎、IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎 (IgG4-AIH) 和IgG4相關(guān)性胃腸病變(IgG4-GID)。IgG4-SC的診斷需要結(jié)合以下4項(xiàng)指標(biāo)：(1)膽道造影;(2)血清IgG4水平升高;(3)其他器官受累;(4)組織病理學(xué)符合IgG4-RD。合并梗阻性黃疸、急性膽管炎和有癥狀的膽道外器官受累的IgG4-SC患者應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素治療，緩解率超過(guò)90%。雖然IgG4-SC對(duì)激素治療反應(yīng)較好，但復(fù)發(fā)較常見(jiàn)，建議長(zhǎng)期維持激素?；颊?年和10年生存率分別為95.3% 和89.0%。

3.4 腹膜后纖維化(RPF)

日本Mizushima教授介紹RPF指包繞在主動(dòng)脈及其分支周?chē)难仔越M織(主動(dòng)脈周?chē)?，位于腎盂或者輸尿管周?chē)能浗M織腫塊以及位于骨盆和椎骨旁的軟組織腫塊，是以慢性炎癥和腹膜后間隙顯著纖維化為主要特征的罕見(jiàn)疾病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N類(lèi)型。35%～60%的RPF屬于IgG4-RD。無(wú)論是否與IgG4-RD有關(guān)，RPF均可能導(dǎo)致尿路梗阻、腎積水及腎功能不全。腎功能不全可表現(xiàn)為急性腎損傷，也可以是慢性腎病、腎萎縮等，甚至導(dǎo)致終末期腎病。大部分RPF患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，部分患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)。對(duì)于伴有多器官受累和難治性尿路梗阻的患者，可能需要聯(lián)合免疫抑制劑治療。

3.5 IgG4相關(guān)疾病的呼吸系統(tǒng)/肺受累

日本Matsui教授總結(jié)了累及胸腔內(nèi)器官的IgG4相關(guān)呼吸系統(tǒng)/肺疾病(IgG4-RRD/IgG4-RLD)。IgG4-RRD表現(xiàn)多種多樣，包括腫塊、結(jié)節(jié)、支氣管壁增厚以及通過(guò)淋巴引流所導(dǎo)致的胸部多部位浸潤(rùn)。癥狀無(wú)特異性，最常見(jiàn)為咳嗽，伴隨有支氣管哮喘或者過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎。縱隔病變常表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大，椎旁帶樣增厚罕見(jiàn)，但較特異。肺血管受累罕見(jiàn)，可累及肺內(nèi)大血管或者小血管。多數(shù)IgG4-RRD患者血清IgG4水平升高，病理為特征性的大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，Castleman病，結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病或者惡性腫瘤常模擬IgG4-RRD。由于IgG4-RRD的特異性表現(xiàn)很少，因此，對(duì)于無(wú)肺外表現(xiàn)的病變應(yīng)該仔細(xì)診斷，甚至需要進(jìn)行多學(xué)科討論。

3.6 IgG4相關(guān)腎病(IgG4-RKD)

美國(guó)Cornell教授報(bào)道了目前最大的基于腎穿和腎切除病理證實(shí)的IgG4-RKD隊(duì)列。共116例患者，95%為小管間質(zhì)性腎病，15%為膜性腎病，76%患者腎功能不全。大多數(shù)膜性腎病者表現(xiàn)為蛋白尿或腎病綜合征，56%的患者有影像學(xué)占位性病變。低補(bǔ)體占小管間質(zhì)病患者的50%。病理顯示富含漿細(xì)胞的間質(zhì)腎炎伴纖維化(95%，110/116)，IgG4+漿細(xì)胞中度或顯著增多者占93%，59%的患者IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比率大于40%。此外，電子/免疫熒光顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)60%～80%的病例中存在基底膜免疫復(fù)合物沉積物。隨訪(fǎng)資料顯示，94%患者接受了免疫抑制治療。

4 治療策略

美國(guó)Khosroshahi教授做了“新興治療時(shí)代IgG4-RD的管理”的發(fā)言。IgG4-RD患者在初治和復(fù)發(fā)時(shí)均對(duì)激素治療反應(yīng)迅速且良好。大多數(shù)臨床醫(yī)生使用0.5～1 mg/kg潑尼松誘導(dǎo)緩解，并在8～12周內(nèi)逐漸減量。臨床醫(yī)生需根據(jù)器官受累的模式，疾病階段和嚴(yán)重程度選擇適當(dāng)?shù)闹委焺┝亢途S持時(shí)間。維持治療在以下兩種情況尤為重要：(1)多器官受累，既往復(fù)發(fā)史或血清IgG4顯著升高等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者；(2)某些部位受累(如膽管炎，腎炎或主動(dòng)脈炎)，一旦復(fù)發(fā)有嚴(yán)重器官功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者。在IgG4-RD長(zhǎng)期管理中，對(duì)患者的持續(xù)隨訪(fǎng)至關(guān)重要，可避免病情無(wú)癥狀隱匿進(jìn)展而造成的不可逆損害。未來(lái)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，或許可以通過(guò)針對(duì)導(dǎo)致疾病活動(dòng)的特定致病途徑，給予患者療效更佳，不良反應(yīng)更小的藥物。

日本Kawa教授通過(guò)3個(gè)研究提出了AIP發(fā)展至以胰腺鈣化為標(biāo)志的慢性胰腺炎(CP)的相關(guān)因素和機(jī)制。危險(xiǎn)因素包括：復(fù)發(fā)、胰頭腫脹和胰體內(nèi)的主胰管不狹窄。機(jī)制方面：在急性期AIP，胰頭腫脹以及導(dǎo)管狹窄可導(dǎo)致胰液淤滯和結(jié)石，而嚴(yán)重的胰液停滯導(dǎo)致胰腺體內(nèi)主胰管不變窄。

美國(guó)Hart教授對(duì)AIP的治療進(jìn)行了總結(jié)，關(guān)注血糖升高和胰腺外分泌功能不全。血糖升高的AIP患者如使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療后血糖不升反降提示AIP胰島受累，即繼發(fā)于AIP的糖尿病。對(duì)這類(lèi)患者，醫(yī)生應(yīng)注意區(qū)分激素治療誘發(fā)的糖尿病。對(duì)于AIP合并糖尿病的治療，建議借鑒慢性胰腺炎，血糖輕度升高時(shí)將二甲雙胍作為一線(xiàn)治療，胰島素作為二線(xiàn)選擇。出現(xiàn)消化不良和脂肪瀉等胰腺外分泌功能不全癥狀的患者，通過(guò)誘導(dǎo)緩解的治療多數(shù)癥狀可以緩解，不能改善者需使用胰酶替代治療。約1/3的患者在類(lèi)固醇治療后出現(xiàn)胰腺萎縮，但發(fā)展為胰腺外分泌功能不全的較少。

日本Yoshifuji教授報(bào)告了糖皮質(zhì)激素治療IgG4-RD最適方案研究：納入日本12家醫(yī)院166例確診患者，平均激素起始量0.55 mg/(kg·d)，初始有效率81%，隨訪(fǎng)期間30%復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括病程、激素起始劑量[<0.4 mg/(kg·d)]以及減量速度(>0.4 mg/d)。建議初始潑尼松劑量為0.4～0.6 mg/(kg·d)，維持劑量5～7.5 mg/d可顯著降低復(fù)發(fā)率。

中國(guó)張文教授介紹了中國(guó)的治療經(jīng)驗(yàn)，提出：(1)對(duì)于有預(yù)后不良和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，初始聯(lián)合激素與傳統(tǒng)免疫抑制劑較單用激素復(fù)發(fā)率減低；(2)患者血清IgG4水平在維持緩解期間常出現(xiàn)再升高的現(xiàn)象，但再升高并不意味著疾病復(fù)發(fā)。然而，當(dāng)血清IgG4進(jìn)行性升高至一定水平時(shí)，提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提高，需要重視。近期一項(xiàng)研究提示血清IgG4水平再升高至基線(xiàn)水平的70%以上時(shí)可能發(fā)生新器官受累；(3)IgG4-RD為異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，將來(lái)的治療可能需要通過(guò)臨床或免疫學(xué)分型進(jìn)行分層的個(gè)體化診治。

美國(guó)Stone教授介紹了目前和將來(lái)可能用于IgG4-RD治療的生物靶向藥物?；贐細(xì)胞與CD4+細(xì)胞毒T細(xì)胞的相互作用在IgG4-RD發(fā)病中的核心地位，除利妥昔單抗外，多種針對(duì)該環(huán)節(jié)的生物制劑的臨床研究也在進(jìn)行：包括Inebilizumab(CD19單抗)，Obexelimab(XmAb5871，可同時(shí)結(jié)合FcγRIIb和CD19)，Rilzabrutinib(BTK抑制劑)，Elotuzumab(SLAMF7抗體，可同時(shí)靶向B細(xì)胞和CD4+CTL)。

綜上，本次會(huì)議總結(jié)了近4年IgG4-RD領(lǐng)域的進(jìn)展，提出了面臨的問(wèn)題和今后研究的重點(diǎn)，將推動(dòng)世界各地對(duì)該病的深入探討和合作。