中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白對膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后的預(yù)測作用

張繼松 王聿明 祁星 陳爾真

膿毒癥是一種因宿主對感染的炎性反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的威脅生命健康的急性器官功能障礙，具有較高的發(fā)病率和死亡率。目前，對于膿毒癥或膿毒性休克患者的治療策略仍以合理的液體復(fù)蘇、抗生素應(yīng)用、呼吸支持治療和控制感染源頭等手段為主[1]。早期診斷和盡早干預(yù)治療是控制病情發(fā)展、降低病死率最行之有效的方法，因而早期特異性生物標(biāo)志物的篩查對膿毒癥和膿毒性休克的高效診療顯得尤為重要[2]。中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是活化的中性粒細胞分泌的多功能蛋白，在感染早期被聚集的中性粒細胞大量分泌釋放入血[3]。有研究表明，NGAL在腎臟缺血損傷或腎小管上皮損傷時表達水平明顯升高，因此其最初被用作急性腎損傷的標(biāo)志物[4]。感染是膿毒癥最主要的誘發(fā)因素，且腎臟是嚴重膿毒癥或膿毒性休克最常累及的臟器之一，因此血漿NGAL水平增加可能對膿毒癥或膿毒性休克患者的預(yù)后起到一定的預(yù)測作用。本研究主要探討NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后的預(yù)測價值及其與其他主要標(biāo)志物的相關(guān)性。急性腎損傷(AKI)在膿毒癥/膿毒性休克中的發(fā)生率較高，因此本研究也比較了NGAL和血肌酐(SCr)對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要行連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)的預(yù)測價值。

對象與方法

1.對象：2017年1月31日～2019年1月31日我科收治且明確診斷為膿毒癥/膿毒性休克的84例患者，其中男53例，女31例，年齡18～80歲，平均年齡(56.5±17.8)歲。納入標(biāo)準：(1)年齡為18歲～90歲；(2)符合sepsis3.0膿毒癥/膿毒性休克的診斷標(biāo)準；(3)患者為急診入院，且住院時間>24 h。排除標(biāo)準：(1)入院24 h內(nèi)自動出院或死亡；(2)已參與其他臨床研究；(3)入院時需要行急診手術(shù)；(4)合并惡性腫瘤；(5)妊娠或哺乳期；(6)缺少必要的臨床資料。根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)死亡，將84例患者分為生存組62例和死亡組22例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(編號：2017119)。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均行針對病情進展的相應(yīng)對癥治療及支持治療。

(2)臨床資料收集：包括年齡、性別、BMI、膿毒癥類型、序貫器官衰竭評分(SOFA評分)、急性生理與慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ評分)、感染源、在院期間發(fā)生器官功能不全的類型及治療期間是否進行機械通氣、CRRT、是否使用血管活性藥物。

(3)實驗室檢查：采集所有患者入院第1、3、7天的外周靜脈血，分別檢測NGAL、SCr、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、乳酸等水平。

(4)觀察終點指標(biāo)：主要終點指標(biāo)為院內(nèi)死亡；次要終點指標(biāo)為重癥監(jiān)護病房(ICU)住院時間、總住院時間、是否進行CRRT。

結(jié) 果

1.84例患者的一般資料：84例患者的BMI為(23.8±4.0)kg/m2，發(fā)生膿毒性休克患者24例(28.6%)，67例(79.8%)患者為獲得性感染，最常見的感染部位為肺部、腹腔、泌尿系統(tǒng)和腸道。

2.兩組患者臨床資料及入院第1天實驗室檢查結(jié)果比較：死亡組膿毒性休克患者比例、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、SCr、乳酸水平、需要進行機械通氣、CRRT及使用血管活性藥物患者比例均高于生存組,WBC計數(shù)、紅細胞比容及總住院時間均低于生存組(P<0.05)，而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料及入院第1天實驗室檢查結(jié)果比較

2.兩組患者不同時間血漿NGAL水平比較：生存組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平分別為311.0(111.4,589.8)ng/ml、255.7(49.5,792.0)ng/ml、82.8(15.0,243.3)ng/ml，死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平分別為755.9(421.8,5 000.0)ng/ml、990.0(460.4±4 046.5)ng/ml、474.2(133.6±2 419.0)ng/ml。其中生存組患者入院第1天和第3天血漿NGAL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，入院第7天血漿NGAL水平低于入院第1天和第3天(P<0.05)；死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平均高于同期生存組(P<0.05)。生存組第1、3、7天患者數(shù)量均為62例，死亡組分別為22、22、21例。

3.血漿NGAL與其他預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血漿NGAL與SOFA評分(r=0.460，P<0.001)、APACHE Ⅱ評分(r=0.396，P=0.001)、乳酸(r=0.408，P<0.001)及SCr(r=0.479，P<0.001)均呈正相關(guān)。

4.不同時間血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院第7天血漿NGAL最能準確預(yù)測膿毒癥/膿毒性休克患者院內(nèi)死亡概率[ROC曲線下面積(AUC)=0.846]。入院第1天(AUC=0.712)和第3天(AUC=0.715)血漿NGAL也能相對準確地預(yù)測膿毒癥/膿毒性休克患者院內(nèi)死亡概率，但敏感度和特異度均低于入院第7天。見表2。

表2 不同時間血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者發(fā)生院內(nèi)死亡預(yù)測價值的ROC曲線分析結(jié)果

5.不同時間血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測價值：與入院第1天SCr水平比較，入院第1天血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測具有更高的特異度，但敏感度較低。與入院第3天SCr比較,入院第3天血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測具有更高的特異度，但同樣敏感度較低。入院第7天SCr(AUC=0.658)和血漿NGAL(AUC=0.687)對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測價值較差。入院第3天血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測價值優(yōu)于入院第1天和第7天。見表3。

表3 不同時間血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT預(yù)測價值的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

膿毒癥是由于機體受到感染引起炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常，可進一步導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)，最終可能致死的臨床綜合征[5]。其發(fā)病機制主要是早期感染導(dǎo)致的促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)的大量釋放與失衡，進一步形成了炎癥因子風(fēng)暴[6]。CRP、PCT和乳酸都是膿毒癥/膿毒性休克常用的預(yù)后標(biāo)志物，但本研究比較了生存組和死亡組膿毒癥/膿毒性休克患者的CRP和PCT水平，均未發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。CRP更多地作為一種廣譜炎癥標(biāo)志物，對早期膿毒癥的診斷價值不高[7]，PCT能更好地區(qū)分細菌感染和非細菌感染，但其敏感度較低[8]。NGAL也可作為膿毒癥嚴重程度評估的標(biāo)志物，但本研究尚不能說明NGAL較CRP、PCT等更有優(yōu)勢。而在預(yù)后評估方面，生存組與死亡組的CRP、PCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組NGAL比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可認為在預(yù)后評估方面NGAL更有價值，且在AKI的早期診斷中NGAL也具有較高的敏感度和特異性。而乳酸水平與膿毒性休克的相關(guān)性更高，并與死亡率有關(guān)[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，死亡組患者乳酸水平明顯高于生存組，且血漿NGAL與乳酸水平呈正相關(guān)。

NGAL是中性粒細胞表達的含178個氨基酸的多肽[10]。感染發(fā)生時，中性粒細胞大量進入血液循環(huán)，NGAL作為分泌性蛋白被釋放入血，可與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9結(jié)合成復(fù)合物，維持后者的酶活性，進而促進基質(zhì)降解，使炎癥進一步播散[3]。同時，NGAL也可以與鐵載體螯合，通過阻止其攝鐵而達到抑菌狀態(tài)[11]。NGAL最初被人們關(guān)注是因為其在AKI早期診斷中具有較高的敏感度和特異度[12]。生理情況下，NGAL在腎臟組織的表達量很低，但當(dāng)腎組織或腎小管上皮細胞受損時，NGAL在血漿和尿液中的表達水平會明顯上調(diào)[13]。考慮到NGAL在AKI中的價值，本研究也比較了NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預(yù)測作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGAL和SCr具有相似的預(yù)測價值，且NGAL的特異度優(yōu)于SCr。

近年有研究表明，NGAL在膿毒癥/膿毒性休克的診斷及預(yù)后判斷中也具有一定的價值[14]。在一項納入123例患者的前瞻性隊列研究中，Wang等[15]發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整了腎功能和其他影響預(yù)后的危險因素后，血漿NGAL水平更高的嚴重膿毒癥/膿毒性休克患者出現(xiàn)死亡或MODS的比例仍然較高，提示NGAL確實是影響膿毒癥或者膿毒性休克患者預(yù)后的獨立因素，這與本研究的結(jié)論相似。Macdonald等[16]發(fā)現(xiàn)，相比非膿毒性休克患者，膿毒性休克患者血漿NGAL水平更高。Shapiro等[17]也發(fā)現(xiàn)，NGAL對膿毒癥患者的死亡率有較好的預(yù)測作用(AUC=0.75，95%CI0.68～0.82)。本研究結(jié)果顯示，入院第1、3、7天死亡組患者血漿NGAL水平均明顯高于生存組，且在第1天的差異最顯著；死亡組患者血漿NGAL水平在入院第1、3、7天的變化并不明顯，而生存組患者血漿NGAL水平在入院第7天較之前的時間點均有明顯的下降。進一步比較不同時間點血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后的預(yù)測作用，結(jié)果顯示其在入院第7天的預(yù)測價值明顯高于其他時間點。

本研究尚有一些不足之處：第一，本研究為單中心研究，入組病例數(shù)較少，可能在一定程度上降低了外在效度。第二，本研究未進一步根據(jù)腎功能和其他可能影響預(yù)后的危險因素進行分層，主要原因是病例數(shù)較少，需要后續(xù)錄入更多符合要求的病例后進行更精細的分層和統(tǒng)計。

綜上，相比入院第1天和第3天，入院第7天血漿NGAL水平對膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后具有更好的預(yù)測價值。與SCr相比，血漿NGAL對預(yù)測膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT具有更高的特異度，但敏感度不如前者。