連澤豪 王新偉 袁 堯 薛文俊

1）平頂山市第一人民醫(yī)院，河南 平頂山 467000 2）平煤神馬集團(tuán)總醫(yī)院，河南 平頂山 467000

正常壓力腦積水（normal pressure hydrocephalus，NPH）是以進(jìn)行性步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知障礙和尿失禁為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)病理學(xué)疾病，通過磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可見腦室增大，而顱內(nèi)壓正常［1-3］，特發(fā)性正常壓力腦積水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）是其中無明確病因的NPH。iNPH 作為老年人群的高發(fā)疾病，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可隨著年齡的增長而增高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，80歲以上人群iNPH 的發(fā)生率是80 歲以下的人群的30 倍［4-5］。在臨床診斷方面，目前尚缺乏對iNPH 的規(guī)范化診斷。相關(guān)研究顯示，由于iNPH 臨床癥狀與血管性癡呆、帕金森綜合征極為相似，因此誤診率較高，可達(dá)66%以上，其中認(rèn)知功能障礙是導(dǎo)致誤診率較高的重要原因［6-7］。研究顯示，皮質(zhì)下型癡呆是認(rèn)知損害的主要病理類型，雖然早期臨床表現(xiàn)確定，但因病因并不明確，且受個(gè)體疾病、藥物治療的影響，在具有相同特征的認(rèn)知障礙疾病中難以辨別［8-9］。提示探尋皮質(zhì)下性癡呆的病因及發(fā)病機(jī)制可能為臨床早期準(zhǔn)確診斷和干預(yù)有重要價(jià)值。

相比阿爾茨海默病、帕金森綜合征等進(jìn)行性退化性疾病的不可逆性，iNPH 被認(rèn)為是可治性癡呆。腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculoperitoneal shunt，VPS）是目前治療該病的有效手段，其治療原理主要通過腦脊液分流，減少腦脊液的聚集，增加腦脊液排出，從而降低顱內(nèi)壓，最終達(dá)到改善臨床癥狀的作用，臨床有效率可達(dá)60%～80%［10-11］。

葡萄糖作為大腦能量的主要來源，也是神經(jīng)元活動的重要基礎(chǔ)，研究證實(shí)葡萄糖代謝與腦損傷以及認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［12-13］。18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucos，F(xiàn)DG）是反映不同腦病變部位葡萄糖代謝水平和淀粉樣蛋白沉積的標(biāo)志性指標(biāo)，已有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙患者中可表現(xiàn)出部分腦區(qū)的葡萄糖代謝水平低下，另有研究認(rèn)為腦血管病變所導(dǎo)致的腦淀粉樣改變可能是加重認(rèn)知障礙的重要原因［14-17］。由此可以推測，以18F-FDG為標(biāo)志的葡萄糖代謝及淀粉樣蛋白樣沉積可能與iNPH 的發(fā)生有關(guān)。然而，目前國內(nèi)尚無iNPH 患者葡萄糖代謝改變的相關(guān)研究。鑒于此，本研究通過觀察VPS 前后患者臨床表現(xiàn)、葡萄糖代謝率的改變及其相關(guān)性特點(diǎn)，探討VPS 治療機(jī)制，旨在為iNPH的病理機(jī)制研究提供線索。

1 資料和方法

1.1 一般資料以2018-04—2019-06 平頂山市第一人民醫(yī)院收治的行腹腔鏡輔助下VPS 手術(shù)的38 例患者為研究對象，年齡62～89（73.57±5.41）歲，男12 例，女26 例；病程0.6～2（1.15±0.31）個(gè)月；臨床表現(xiàn)：步態(tài)不穩(wěn)22例，認(rèn)知障礙20例，尿失禁16例，合并兩種以上臨床癥狀患者20例。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）具有認(rèn)知功能障礙、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁iNPH 三聯(lián)征中任何一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)；（3）影像學(xué)顯示腦室增大，Evans指數(shù)＞0.3，顱內(nèi)壓≤200 mmHg；（4）自愿接受VPS手術(shù)治療和相關(guān)臨床檢查，對本次研究內(nèi)容知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦萎縮、阿爾茲海默病患者；（2）既往有腦出血、腦缺血史或腦外傷所致肢體功能、認(rèn)知功能、大小便失禁者；（3）隨訪時(shí)間＜1個(gè)月，或中途退出研究者。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)方法：所有患者采用腹腔鏡輔助下VPS 手術(shù)。全身麻醉，常規(guī)消毒后，于耳郭后上方作切口，比對貯液器底座大小于顱骨開孔，切開硬膜后穿刺引流，腦室導(dǎo)管前端置于側(cè)腦室額角。于肚臍下方作切口，建立人工氣腹，氣腹壓力12～14 mmHg，腹腔鏡下將分流管置于肝圓韌帶上固定，留置長度約10 cm，檢查腦脊液流入腹腔正常后縫合傷口。術(shù)后給予抗感染治療。

1.3.2 觀察指標(biāo)：①簡易精神狀態(tài)量表（minimum mental state examination，MMSE），共30個(gè)條目，每個(gè)條目正確計(jì)1分，錯(cuò)誤不計(jì)分，總分0～30分，正常值標(biāo)準(zhǔn)：文盲＞17，小學(xué)＞20分，初中及以上＞24 分，各文化水平下患者評分與認(rèn)知功能水平呈正比。②蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA），總分30 分，≥26 分為認(rèn)知功能正常。③3 m 計(jì)時(shí)起立行走試驗(yàn)（TUG），測試患者從坐姿開始，站立并以日常步態(tài)或輔助步態(tài)下行走3 m往返坐下所使用的時(shí)間，時(shí)間越短提示患者步態(tài)功能越好。④特發(fā)性正常壓力腦積水分級評分（iNPHGS），依據(jù)iNPH診療指南［7-8］中的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。⑤額葉功能評定量表（FAB），總分18分，＜12分提示表征額葉功能異常，得分越低表示額葉功能越差。

1.3.318F-FDG PET 檢查方法：所有患者禁食6 h 以上，靜脈注射18F-FDG 185 MBq 后避光靜息45 min后進(jìn)行PET掃描，前10 s掃描用于PET數(shù)據(jù)衰減矯正，隨后再行10 min腦斷層發(fā)射顯像，獲得三維腦圖，經(jīng)SPM5 分析軟件按蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所的腦圖譜進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并利用ScAnVP 程序計(jì)算局部腦區(qū)的葡萄糖代謝率。所有操作由同一醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將所得數(shù)據(jù)錄入SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察指標(biāo)均為計(jì)量資料，并符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VPS前后臨床癥狀變化與術(shù)前相比，術(shù)后1 個(gè)月患者M(jìn)oCA 評分、FAB 評分增高，TUG、INPHGS評分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而MMSE評分VP前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 VPS前后臨床癥狀變化 （±s）Table 1 Changes in clinical symptoms before and after VPS surgery （±s）

表1 VPS前后臨床癥狀變化 （±s）Table 1 Changes in clinical symptoms before and after VPS surgery （±s）

P值0.298＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01類別MMSE（分）MoCA（分）FAB（分）TUG（s）iNPHGS評分（分）術(shù)前18.99±7.63 14.93±4.63 9.14±3.18 22.00±5.71 9.41±1.33術(shù)后1個(gè)月20.78±7.27 19.96±5.01 14.37±2.76 16.72±3.81 6.67±2.59 t值1.048 4.553 7.648 4.743 5.798

2.2 VPS前后18F-FDG PET掃描結(jié)果比較術(shù)后患者左額葉、左頂葉葡萄糖代謝增加，而右額葉葡萄糖代謝降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他腦皮質(zhì)分區(qū)VPS 前后葡萄糖代謝差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。術(shù)前PET掃描見圖1A、B，術(shù)后PET掃描見圖1C。

圖1 A、B 為術(shù)前PET 掃描額葉代謝測量值，A：左側(cè)SUVmax 6.280，SUVmin 2.348；右側(cè)SUVmax 3.398，SUVmin 1.396；B：左側(cè)SUVmax 6.418，SUVmin 2.305；右側(cè)SUVmax 5.651，SUVmin 1.180；C：術(shù)后PET 掃描額葉代謝測量值，左側(cè)SUVmax 11.074，SUVmin 4.230；右側(cè)SUVmax 11.071，SUVmin 3.204Figure 1 A and B are the measured values of frontal lobe metabolism by PET scan before surgery. A:Left SUVmax 6.280, SUVmin 2.348, right SUVmax 3.398, SUVmin 1.396; B: Left SUVmax 6.418, SUVmin 2.305, right SUVmax 5.651, SUVmin 1.180; C: Postoperative PET scan frontal lobe metabolism measurement value, left SUVmax 11.074, SUVmin 4.230, right SUVmax 11.071, SUVmin 3.204

表2 VPS前后18F-FDG PET掃描結(jié)果比較 （±s）Table 2 Comparison of18F-FDG PET scan results before and after VPS surgery （±s）

表2 VPS前后18F-FDG PET掃描結(jié)果比較 （±s）Table 2 Comparison of18F-FDG PET scan results before and after VPS surgery （±s）

腦皮質(zhì)分區(qū)左額葉右額葉左頂葉右頂葉左顳葉右顳葉左枕骨右枕骨左皮質(zhì)下右皮質(zhì)下術(shù)前1.034±0.086 1.327±0.094 0.288±0.094 1.328±0.208 1.168±0.129 1.117±0.167 1.479±0.232 1.436±0.179 0.912±0.117 0.879±0.116術(shù)后1.193±0.099 1.209±0.109 1.314±0.207 1.264±0.229 1.162±0.190 1.167±0.158 1.478±0.222 1.404±0.224 0.970±0.122 0.919±0.100 t值3.527 5.046 24.340 1.294 0.162 1.342 0.019 0.699 0.300 1.627 P值0.001＜0.01＜0.01 0.200 0.872 0.184 0.985 0.487 0.765 0.108

2.3 葡萄糖代謝與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，左頂葉葡萄糖代謝增長比分別與MoCA評分增長比、FAB評分增長比以及iNPHGS 評分減少比呈正相關(guān)（P＜0.05），見圖2。其他腦皮質(zhì)分區(qū)與臨床表現(xiàn)均無相關(guān)性（P＞0.05）。

圖2 PET葡萄糖代謝與MoCA評分、FAB評分、iNPHGS評分的相關(guān)性 A：左頂葉葡萄糖代謝增長比與MoCA評分增長比呈正相關(guān)；B：左頂葉葡萄糖代謝增長比與FAB評分增長比呈正相關(guān)；C：左頂葉葡萄糖代謝增長比iNPHGS評分減少比呈正相關(guān)Figure 2 Correlation between PET glucose metabolism and MoCA score，F(xiàn)AB score，iNPHGS score. A:Left parietal lobe glucose metabolism growth ratio is positively correlated with MoCA score growth ratio;B:Left parietal lobe glucose metabolism growth ratio is positively correlated with FAB score growth ratio;C:The increase in glucose metabolism in the left parietal lobe is positively correlated with the decrease in the iNPHGS score

3 討論

本研究顯示，VPS 后1 個(gè)月內(nèi)患者的Mo-CA 評分、FAB 評分、TUG 評分以及iNPHGS 評分均較術(shù)前有明顯改善。值的注意的是，本研究中MMSE 作為認(rèn)知功能評定的常用手段，VPS后1個(gè)月的變化相比術(shù)前并無明顯改變，與MoCA、FAB 評定結(jié)果不一致。該量表由FOLSTEIN于1975年編制，是使用最廣泛的認(rèn)知障礙篩選工具之一，其評定標(biāo)準(zhǔn)受文化程度影響有所不同。在既往臨床應(yīng)用中，MMSE雖然具有實(shí)用性好、操作簡便、老年人群接受度高等優(yōu)勢，但同時(shí)也存在受教育程度影響大、對輕度認(rèn)知功能損害不敏感的缺點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為時(shí)間、地點(diǎn)定向條目過多，視空間測試、執(zhí)行功能以及延遲記憶等條目難度不高等是導(dǎo)致其敏感性低的重要原因［18-21］，因此本研究增加了MoCA 和FAB 兩個(gè)量表，其中MoCA 已被普遍證實(shí)對于輕度認(rèn)知功能障礙的敏感性高于MMSE［22-24］，而FAB 更注重對患者執(zhí)行功能的評估。最新研究認(rèn)為，對于存在腦損害的血管性認(rèn)知功能障礙或癡呆患者，F(xiàn)AB 相比MoCA更符合解剖學(xué)功能改變的特點(diǎn)［25-27］。因此，增加MoCA、FAB 可彌補(bǔ)MMSE 在早期輕度認(rèn)知功能障礙評估中的不足，這也是造成認(rèn)知功能評定各量表之間差異性大的主要原因。既往臨床研究少有對VPS 患者進(jìn)行多個(gè)認(rèn)知功能量表的評估，單純應(yīng)用MMSE使患者大多在術(shù)后3 個(gè)月～1 a 表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改善［28-30］。根據(jù)上述研究結(jié)果推測，MMSE 評估下iNPH患者VPS 術(shù)前的認(rèn)知功能損害程度可能被大大降低，雖MMSE在認(rèn)知功能的評定中具有廣譜性，但目前并無針對iNPH 患者的性效度研究，因此對于其有效性和敏感性值得臨床進(jìn)一步考量。

本研究通過18F-FDG PET 掃描發(fā)現(xiàn)，VPS術(shù)后患者的左額葉、左頂葉葡萄糖代謝增加，而右額葉葡萄糖代謝降低。葡萄糖作為大腦能量來源，葡萄糖代謝功能及分布特征可直接反映出大腦局部的突觸活性，從而為觀察神經(jīng)功能的生理病理改變提供依據(jù)［31-32］。CALCAGNI等［33］前瞻性研究表明，NPH患者可表現(xiàn)出腦代謝活動的異質(zhì)性降低，其中包括特發(fā)性腦積水和繼發(fā)性腦積水患者，分流術(shù)后患者左額葉和右丘腦的葡萄糖代謝水平有明顯升高。本研究觀察了額葉、頂葉、顳葉、枕骨下以及皮質(zhì)下（丘腦和基底神經(jīng)節(jié)）區(qū)域VPS 前后的葡萄糖代謝水平，其中僅左額葉和左頂葉葡萄糖代謝有明顯增高，且在右額葉表現(xiàn)出葡萄糖代謝的降低，與上述研究結(jié)果相比存在一定的差異。右側(cè)額葉局部葡萄糖代謝降低與VPS 置管有關(guān)，將導(dǎo)管放置于右側(cè)額葉部位對局部皮質(zhì)層造成一定的損傷，對該區(qū)域腦血流產(chǎn)生影響。雖然目前并無研究明確表明大腦局部器質(zhì)性損傷可導(dǎo)致葡萄糖代謝發(fā)生異常，但現(xiàn)有研究表明大腦影像學(xué)改變下會伴葡萄糖代謝的改變［34］。研究發(fā)現(xiàn)，以認(rèn)知功能障礙和行為障礙為主要臨床表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮疾病患者可表現(xiàn)出局部腦皮質(zhì)葡萄糖代謝減低［35-41］，其中帕金森亞型患者集中于基底節(jié)、小腦、頂枕葉，而小腦共濟(jì)失調(diào)亞型患者則僅集中于小腦和枕葉。KOMURA 等［42］也認(rèn)為，器質(zhì)性的腦組織改變不僅會影響腦葡萄糖代謝異常，且與臨床表現(xiàn)對應(yīng)的皮質(zhì)功能區(qū)密切相關(guān)。本研究通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，僅有左頂葉葡萄糖代謝改變與MoCA、FAB 以及iNPHGS 評分差呈正相關(guān)，與TUG、MMSE 無關(guān)，左額葉、右額葉葡萄糖代謝改變與各功能評估均無相關(guān)性。病理學(xué)研究表明，頂葉與言語能力、語言處理能力密切相關(guān)［28-29］，因此符合上述功能對應(yīng)皮質(zhì)腦葡萄代謝異常與臨床表現(xiàn)相關(guān)的結(jié)論。

本次研究作為葡萄糖代謝和VPS 治療下iNPH患者臨床結(jié)局和預(yù)后關(guān)系的初步探索存在一定的不足，首先，在18F-FDG PET 掃描的區(qū)域選擇上缺乏針對性；其次，最新研究發(fā)現(xiàn)，相比本研究所采用的標(biāo)準(zhǔn)化大腦圖像后的SPM 法，引入新的腦網(wǎng)絡(luò)分析法（SSM/PCA法）可對不同腦分區(qū)功能的相互作用進(jìn)行評價(jià)，而不受其他疾病對大腦局部代謝造成的干擾，可更加科學(xué)準(zhǔn)確地反映出代謝分布特征［43］。因此，在進(jìn)一步研究中針對性選擇腦區(qū)及提升PET 掃描和圖片處理技術(shù)尤為重要。