代允義 林光耀 路文革 王 燕 汪晶晶 黃文起 張建平

商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476000

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因引起的腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈等病變導致的一系列影像、臨床、病理綜合征［1-2］，主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血、微梗死以及腦出血等［3］，臨床可表現(xiàn)為不同程度的認知功能障礙，是導致老年人癡呆的主要病因［4］。目前CSVD所致認知功能障礙的機制尚不明確［5-6］。腦小血管損害所導致的腦低灌注和慢性腦缺血是引起血管認知功能下降的重要機制［7-9］。磁共振灌注技術已被廣泛用于臨床［10-11］，T1加權灌注成像可較好地評估腦微循環(huán)血流灌注情況，目前已廣泛應用于腦組織微環(huán)境的定量評價；T2加權灌注成像多用于評估腦灌注情況，目前廣泛應用于缺血性腦卒中的灌注評估。T1和T2加權灌注成像技術通過靜脈團注對比劑，從而獲取一系列動態(tài)影像資料，并利用定量指標反映腦局部灌注情況［12］。由于這兩種灌注成像技術均需應用對比劑，而且磁敏感偽影多，所以具有成本高、操作復雜、可重復性低等缺點［13］。3D-ASL 灌注成像技術［14-15］是最近出現(xiàn)的一種用于磁共振灌注測量的方法，是把動脈血液內(nèi)水分子當作內(nèi)在自由彌散標記物，用脈沖序列標記成像感興趣區(qū)上游的質(zhì)子，控制適當?shù)姆崔D恢復時間，將感興趣區(qū)進行灌注后成像，從而獲得標記像，并將此圖像與無標記的圖像予以減影，最后獲取灌注CBF 圖像，與以上兩種技術相比，3D-ASL 灌注成像技術具有完全無創(chuàng)、方便、無需使用外源對比劑、無放射性、可重復性高和花費少等優(yōu)點［16-17］。本研究運用3D-ASL灌注成像技術測量不同腦區(qū)的腦血流量，評估腦血流量儲備下降在CSVD 所致認知功能障礙中的發(fā)病機制，從而進一步指導對CSVD合并認知功能障礙患者的早期診斷和有效防治。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇商丘市第一人民醫(yī)院2020-01—2021-03 神經(jīng)內(nèi)科門診或住院的腦小血管病患者，診斷符合2015 版中國腦小血管病診治共識的診斷標準。選擇同期在商丘市第一人民醫(yī)院體檢的22例志愿者為對照組（CN組）。

1.1.1 納入標準：（1）年齡50～85 歲；（2）頭部MR 檢查示腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血、血管周圍間隙擴大和腦萎縮，以上表現(xiàn)可單獨或同時存在，無明顯頸動脈狹窄（＞50%），且無皮層下及分水嶺梗死，皮層下無直徑＞15 mm 的病灶；（3）癥狀性缺血性腦卒中史≥3 個月；（4）能夠配合認知功能評估；（5）改良Rankin評分≤3分；（6）簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：（1）皮質(zhì)下混合型病灶；（2）出血性病灶；（3）非腔隙性腦梗死患者；（4）老年癡呆患者；（5）嚴重肝、腎功能障礙者；（6）既往服用維生素制劑/促智藥物史者；（7）交流障礙者。符合上述其中一項者，即予排除。

1.2 方法（1）記錄入選患者的人口社會學及疾病學特征，記錄患者的性別、年齡、受教育年限、危險因素及既往疾病史（包括高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥和吸煙史及飲酒史等）。（2）認知功能評估：所有患者由1名經(jīng)專業(yè)培訓的人員進行認知功能評估，采用MMSE 和MoCA 評分。（3）所有患者進行3.0T 磁共振常規(guī)序列及3D-ASL 檢查，將得到的原始數(shù)據(jù)導入GE HDXT SIGNA 工作站處理，得到腦灌注圖并導入ADW4.6 軟件，利用測量軟件選擇雙側額葉、頂葉、顳葉、枕葉、半卵圓區(qū)和丘腦為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲取ROI 信號強度，為保證測量數(shù)據(jù)的標準統(tǒng)一，各部位的ROI 信號強度值均測量3次，計算其平均值，即為該區(qū)域的CBF值。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件并錄入數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以百分率（%）表示；分類變量資料用卡方檢驗進行分析，計量資料用單因素方差分析；3 組間MMSE 與MoCA 相關性分析采用Spearman分析。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組人口學特征及疾病學特征共納入CSVD-VCI患者28例，CSVD-NCI患者26例和健康對照者22例，3組在年齡、性別、受教育年限、危險因素和既往疾病史方面均無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組人口學和疾病學特征比較Table 1 Comparison of demographic and disease characteristics among the three groups

2.2 各組認知功能評估采用MMSE 和MoCA 對3 組進行評分，結果顯示CSVD-VCI組認知功能評分較CSVD-NCI組和CN組均有下降（P＜0.05）；CSVD-NCI 組和CN 組兩種評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Spearman 相關分析結果顯示，3 組間MMSE 與MoCA 評分呈正相關，見表2。

表2 3組認知功能評分比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

表2 3組認知功能評分比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

注：3 組 間 兩 兩 比 較，CSVD-NCI 組 與CSVD-VCI 組 比 較，▲P＜0.05；CSVD-VCI組與CN組比較，◆P＜0.05；CSVD-NCI組與CN組比較，●P＞0.05；3組間兩種量表呈正相關，★P＜0.05

組別CSVD-VCI組CSVD-NCI組CN組n 28 26 22 MMSE評分22.15±4.23 26.56±5.02▲27.12±4.92◆●MOCA評分23.27±4.65★26.89±4.87▲28.26±4.68◆●

2.3 3組ROI CBF值比較

2.3.1 3組各腦區(qū)CBF值比較：3組雙側額葉、頂葉、顳葉、半卵圓區(qū)和丘腦的CBF 值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），雙側枕葉的CBF 值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3、圖1。

圖1 3 組患者各腦區(qū)CBF 值示意圖，CSVD-NCI 組和CSVD-VCI 組患者部分腦區(qū)CBF 值較CN 組降低，CSVD-VCI組較CSVD-NCI組在部分腦區(qū)CBF值下降更明顯Figure 1 Schematic diagram of the CBF value of each brain area of the three groups of patients. The CBF value of the CSVD-NCI group and the CSVD-VCI group was lower in some brain areas than the CN group, and the CSVD-VCI group decreased more than the CSVD-NCI group in some brain areas

表3 3組各腦區(qū)CBF值比較 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

表3 3組各腦區(qū)CBF值比較 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

部位左側額葉右側額葉左側頂葉右側頂葉左側顳葉右側顳葉左側枕葉右側枕葉左半卵圓區(qū)右半卵圓區(qū)左側丘腦右側丘腦CSVD-VCI組（n=28）82.76±6.38 83.45±5.29 88.78±4.58 87.62±5.01 78.43±4.76 77.19±4.12 134.78±5.24 135.25±4.83 76.67±3.65 75.71±4.02 96.23±3.86 95.28±4.65 CSVD-NCI組（n=26）98.29±5.71 96.23±4.87 99.83±4.18 98.76±4.28 89.34±5.51 88.45±5.72 136.65±4.71 135.39±3.89 88.65±3.26 86.38±3.51 111.34±4.31 115.64±3.72 CN組（n=22）106.72±6.25 104.71±5.54 102.27±5.21 101.76±5.43 99.89±4.72 104.56±6.26 135.63±6.53 135.98±4.26 91.78±3.87 90.71±4.12 125.76±4.76 128.34±4.53 F值129.124 130.425 150.768 155.782 176.263 172.635 0.892 0.783 120.723 118.267 112.728 115.261 P值0.003 0.004 0.013 0.014 0.001 0.001 0.321 0.342 0.022 0.024 0.031 0.032

2.3.2 各腦區(qū)CBF值兩兩比較：CSVD-NCI組與CN組比較，CSVD-NCI組雙側額葉、雙側顳葉、雙側丘腦的CBF 值低于CN 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；CSVD-VCI 組與CN 組相比，CSVD-VCI組雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、雙側半卵圓區(qū)、雙側丘腦的CBF 值均低于CN 組，差 異 有 統(tǒng) 計 學 意 義（P＜0.05）；CSVD-NCI 組 與 CSVD-VCI 組 比 較 ，CSVD-VCI組雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、雙側半卵圓區(qū)、雙側丘腦的CBF 值均低于CSVD-NCI 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 各腦區(qū)CBF值進行兩兩組間比較 （P值）Table 4 Comparison of the CBF values of each brain area between every two groups （P values）

2.3.3 CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE 和MoCA 評分的相關性分析：對CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE 和MoCA 評分進行雙因素分析，雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、雙側枕葉、左側丘腦、左側半卵圓區(qū)與MMSE 評分呈正相關（P＜0.05）；雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、左側枕葉、雙側半卵圓區(qū)與MoCA 評分呈正相關（P＜0.05）。見表5。

表5 MMSE評分和MoCA評分在各腦區(qū)灌注的雙因素分析Table 5 Two-factor analysis of MMSE score and MoCA score in each brain area perfusion

3 討論

CSVD所致認知功能障礙的特點是發(fā)病隱匿、不可逆轉，因此盡早發(fā)現(xiàn)并明確診斷，篩查其致病危險因素，進行早期預防和治療，對于改善患者生生存質(zhì)量、減輕個人、家庭及社會負擔具有重大意義［18-21］。研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白阻塞小靜脈所致間質(zhì)內(nèi)液體回流障礙，進而引起的腦灌注不足在CSVD 的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用［22］，因此腦小血管病變引起的腦血流量儲備下降被認為是其引起認知功能損害的病理基礎之一［23-24］。3D-ASL灌注成像技術是最近出現(xiàn)的一種用于磁共振灌注測量的方法。近年來有研究［25-26］將PET與3D-ASL灌注成像技術進行比較，發(fā)現(xiàn)通過3D-ASL測量的腦血流變化與PET 測量的腦代謝改變具有高度一致性。

Hcy可導致血管內(nèi)皮細胞氧化損傷［27］，進而提高血小板黏附性，影響CSVD的發(fā)生和發(fā)展，使患者罹患缺血性腦血管病，最終引起認知功能損害［28］。研究顯示［24］，糖尿病主要引起微小血管病變，且高糖狀態(tài)也可增加血液濃稠度，繼發(fā)腦組織代謝紊亂，促使神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病變，最后引起認知功能下降［30-31］，因此高同型半胱氨酸血癥、糖尿病被認為是CSVD所致認知功能障礙的危險因素［32-33］。本研究高同型半胱氨酸血癥和糖尿病所占比例在CN組、CSVD-NCI 組和CSVD-VCI 組逐漸增高，但3 組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），分析可能是由于入組樣本量不足所致，因此，在后續(xù)的研究中可適當擴大樣本量進一步研究，對其危險因素進行早期識別和有效干預，從而減緩認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)［34-35］，血管性認知功能障礙患者腦內(nèi)存在單一或多發(fā)局灶性灌注下降和代謝減低［29］，在認知障礙早期可采用3D-ASL監(jiān)測其CBF的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD-VCI組與其他2組相比，雙側大腦半球的CBF呈對稱性下降，主要集中在顳葉、額葉和丘腦，其次是半卵圓區(qū)和頂葉，但枕葉CBF 未見明顯下降，提示CSVD-VCI 組的CBF 下降首先累及大腦皮質(zhì)（顳葉和額葉），逐漸累及半卵圓區(qū)。本研究還發(fā)現(xiàn)，CSVD-NCI 組較CN 組雙側大腦半球的部分腦區(qū)CBF 亦呈對稱性下降，表明CSVD患者在未出現(xiàn)認知功能障礙臨床表現(xiàn)時，也存在局灶性低灌注的狀態(tài)，因此需要及時糾正CSVD 患者的低灌注狀態(tài)，從而延緩或阻止CSVD患者認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)［36-37］，血管性認知功能障礙患者多個腦區(qū)腦灌注下降與MMSE和MoCA評分呈正相關。本研究通過對CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE、MoCA 評分進行雙因素分析，結果發(fā)現(xiàn)雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、雙側枕葉、左側丘腦、左側半卵圓區(qū)與MMSE評分呈正相關（P＜0.05）；雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、左側枕葉、雙側半卵圓區(qū)與MoCA評分呈正相關。據(jù)此可以推測，雙側額葉、頂葉、顳葉等多個腦區(qū)包含聯(lián)絡纖維、投射纖維和聯(lián)合纖維，在腦血流量灌注降低時容易引起神經(jīng)纖維的脫髓鞘損害，后者所致的神經(jīng)傳導障礙可導致認知功能障礙。因此，可通過認知功能障礙評估進一步了解CSVD的進展過程。

3D-ASL 無需使用外源對比劑，屬于無創(chuàng)檢查，且重復性高，可直接反映CSVD 患者的腦血流灌注狀態(tài)，一定程度上反映認知功能障礙損害的程度，為患者的早期診斷和早期干預治療提供參考依據(jù)。