楊婷，趙麗輝，王薇，馬曉玲，楊奐奐

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院 甘肅省生殖醫(yī)學(xué)與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是子宮內(nèi)膜癌癌前病變的特殊表現(xiàn)，目前發(fā)病患者逐漸年輕化，有文獻報道小于40歲內(nèi)膜癌患者占1%～5%[1]。多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是AEH發(fā)生的高危人群，其病理表現(xiàn)為稀發(fā)排卵。長期雌激素刺激無孕激素拮抗、肥胖及胰島素抵抗均是發(fā)生AEH的危險因素[2]。研究表明23.1%的PCOS患者可能發(fā)生內(nèi)膜病變，其中單純性增生發(fā)生率約為21.4%，AEH及內(nèi)膜癌發(fā)生率約為1.7%[3]。PCOS并發(fā)AEH的年輕患者保存生育力治療后如何助孕成為目前被關(guān)注的臨床問題。本研究針對該類患者內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)及IVF助孕策略展開討論。

一、資料與方法

1.研究對象：選取2015年1月至2018年12月在我院生殖中心就診的PCOS并發(fā)AEH的32例患者為AEH組，選擇同期就診的單純PCOS不孕癥患者50例作為對照組。納入標(biāo)準：(1)PCOS診斷標(biāo)準符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準；(2)AEH納入標(biāo)準[4]：行宮腔鏡下內(nèi)膜鉗刮術(shù)或診刮術(shù)，由兩名病理學(xué)專家確診，病檢組織學(xué)示AEH；MIR及陰道B超排查無子宮基層浸潤、宮頸受累及宮旁轉(zhuǎn)移；(3)CA125等腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)正常；(4)性激素檢查排除雌激素分泌型顆粒細胞瘤；(5)肝腎功能及血凝正常。排除標(biāo)準：子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌瘤、嚴重內(nèi)科疾病急性期、精神疾病以及合并男方因素患者。

2.AEH患者保存生育力治療：患者連續(xù)口服孕激素醋酸甲地孕酮(上海信誼康捷)40～160 mg/d，同時口服二甲雙胍1 500～2 000 mg/d，并進行生活方式指導(dǎo)減重等干預(yù)，3個月行相關(guān)腫瘤評估。連續(xù)兩次組織病理學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰，并多學(xué)科會診腫瘤評估為完全緩解，可停藥進入助孕階段。內(nèi)膜完全緩解后停用醋酸甲地孕酮，直接注射長效GnRH-a(達必佳，輝瑞，德國)半支(1.875 mg)降調(diào)節(jié)，間隔21～28 d為1個周期，再次注射長效GnRH-a半支，共降調(diào)4～6個周期，達到減重10～15 kg后行促排卵治療。

3.促排卵方案：AEH組患者均采用長時長效超長方案，降調(diào)4～6個周期；對照組患者采用超長方案，降調(diào)2～3個周期。垂體降調(diào)節(jié)均采用長效GnRH-a藥物(達必佳，輝瑞，德國，3.75 mg)：AEH組在停用醋酸甲地孕酮時給予半支達必佳(1.875 mg)注射，對照組在黃體中期行半支達必佳(1.875 mg)注射，根據(jù)卵泡抑制情況及患者減重效果決定啟動時機。促排卵藥物采用果納芬(默克雪蘭諾，瑞士)或者尿促性素(HMG，珠海麗珠)。促排過程進行陰道B超及激素測定，當(dāng)主導(dǎo)卵泡達20 mm時扳機，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)5 000～8 000 U，36 h后取卵，根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》選擇體外受精方式(常規(guī)IVF或ICSI)。AEH組IVF助孕期間不添加雌激素類藥物。

4.胚胎移植及黃體支持：兩組均采用新鮮周期D3優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎移植，移植1～2枚胚胎，給予地屈孕酮(雅培，荷蘭)30 mg/d口服和黃體酮軟膠囊(益普生，法國)600 mg/d陰道給藥行黃體支持至移植后10周。

5.妊娠判斷：移植后15 d檢測血HCG陽性(HCG≥5 U/L)為生化妊娠，移植后28～30 d陰道超聲觀察宮腔內(nèi)妊娠囊及胎心搏動為臨床妊娠，患者孕28周以上胎兒出生有生命跡象為活產(chǎn)。

6.觀察指標(biāo)：一般指標(biāo)包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)(AFC)、促排卵天數(shù)、促排卵用藥劑量等；促排指標(biāo)包括目標(biāo)卵泡數(shù)目(直徑≥1.6 cm卵泡數(shù))、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)、MⅡ卵率、受精率、卵母細胞輸出率；臨床結(jié)局指標(biāo)包括臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%)、活產(chǎn)率(活產(chǎn)周期數(shù)/總周期數(shù)×100%)以及早期流產(chǎn)率(早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%)。

二、結(jié)果

1.AEH患者的基本情況：本研究共納入PCOS并發(fā)AEH患者32例，病理學(xué)分型中20例為輕度，8例為中度，4例為重度；患者均采用醋酸甲地孕酮藥物保守治療，32例均在治療后6個月內(nèi)達到完全緩解，隨訪期內(nèi)均無復(fù)發(fā)，詳情見表1。

表1 不同分型AEH患者的基本治療情況(-±s)

2.兩組患者的基本資料比較：統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、血清CA125水平、AMH水平均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者一般情況比較(-±s)

3.兩組患者的促排卵結(jié)果比較：AEH組的32例患者在治療方案中GnRH-a降調(diào)總量及降調(diào)天數(shù)均顯著高于對照組(P<0.05)，而Gn總量及天數(shù)在兩組間無顯著性差異(P>0.05)；取卵日E2水平及移植日E2水平均顯著低于對照組(P<0.05)，移植日AEH組的內(nèi)膜厚度顯著低于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者的促排情況比較(-±s)

4.兩組患者的胚胎發(fā)育及臨床妊娠結(jié)局：與對照組相比，AEH組獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)顯著降低(P<0.05)，但兩組間的受精率、卵裂率及優(yōu)質(zhì)胚胎率均無顯著性差異(P>0.05)；AEH組臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)，但活產(chǎn)率兩組間無顯著性差異(P>0.05)；AEH組因卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生風(fēng)險等取消周期的周期取消率顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者的胚胎發(fā)育及臨床結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、討論

PCOS患者是發(fā)生AEH的高危人群，國外小樣本研究指出，50歲以下的早期子宮內(nèi)膜樣癌及AEH患者中PCOS患者高達62.5%[5]。年輕有生育要求的AEH患者，PCOS合并胰島素抵抗是一個重要亞型[5]，肥胖是AEH發(fā)病的危險因素[6]。我院2015年1月至2018年12月期間就診的32例PCOS并發(fā)AEH患者均為BMI超重、胰島素抵抗型。研究表明，醋酸甲地孕酮同時輔助二甲雙胍治療，通過減重控制飲食，有助于AEH內(nèi)膜的完全緩解和IVF妊娠率的提高[7]。

針對年輕有保留生育力意愿的AEH患者，治療指南推薦高效孕激素治療以達到完全緩解[8]。目前保守治療多采用兩種給藥方式：口服高效孕激素和放置曼月樂(LNG-IUS)環(huán)，其中口服高效孕激素常用藥物為醋酸甲羥孕酮(MPA)和醋酸甲地孕酮，劑量分別是MPA 200～1 500 mg/d，醋酸甲地孕酮40～160 mg/d[9]。研究顯示高效孕激素治療完全緩解率為85.6%，復(fù)發(fā)率為26%，活產(chǎn)率為26.3%[10]。高復(fù)發(fā)率成為孕激素保守治療的瓶頸，指南建議內(nèi)膜完全緩解后應(yīng)盡早行輔助生殖技術(shù)(ART)助孕治療[11]。

針對AEH患者的ART助孕方案，目前僅有部分案例報道。Ercan等[12]建議IVF助孕采用最小強度的卵巢溫和刺激，選擇最短促排周期，誘導(dǎo)血清中最低劑量的雌激素濃度。在本研究中PCOS并發(fā)AEH患者采用長時長效超長方案，能夠提高臨床妊娠率，降低因中重度OHSS發(fā)生導(dǎo)致的周期取消。首先AEH組周期取消率顯著低于對照組(6.25% vs. 38.00%)(P<0.05)。AEH組采用長時長效的降調(diào)節(jié)，Gn時合理控制促排劑量，目標(biāo)獲卵6～13枚，是AEH組取卵日和移植日E2偏低，取卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)低于對照組的直接原因。AEH組取卵日雌激素低是降低中重度OHSS發(fā)生的重要因素。由于患者基礎(chǔ)體重偏大，促排卵時要警惕醫(yī)源性卵巢低反應(yīng)的發(fā)生。其次AEH組臨床妊娠率顯著高于對照組(76.66% vs. 56.61%)(P<0.05)，原因可能在于前期使用大劑量及長時間GnRH-a能夠抑制內(nèi)膜異常增生，抑制了AEH復(fù)發(fā)，有利于長期使用高效孕激素造成的子宮內(nèi)膜腺體及基質(zhì)細胞孕激素受體反應(yīng)性下調(diào)等問題的恢復(fù)；另外使用長效GnRH-a降調(diào)節(jié)能夠提高子宮內(nèi)膜容受性。移植日AEH組的內(nèi)膜厚度顯著低于對照組，這可能與醋酸甲地孕酮長期作用和多次診刮有關(guān)，但并未影響AEH組患者的臨床妊娠率。PCOS并發(fā)AEH患者如需凍融胚胎移植，仍需再次評估內(nèi)膜情況，凍融胚胎移植拉長了助孕治療時間可能出現(xiàn)AEH的復(fù)發(fā)。所以為了縮短患者獲得臨床妊娠的時間，建議AEH患者在緩解期內(nèi)盡早妊娠。

據(jù)文獻報道<40歲的AEH患者在孕激素治療逆轉(zhuǎn)后IVF助孕活產(chǎn)率達到30%，大于40歲患者的活產(chǎn)率僅為12.4%[13]，本研究中PCOS并發(fā)AEH患者新鮮周期的活產(chǎn)率為40.00%，高于文獻報道，可能得益于長時長效超長方案的選擇及AEH患者前期減重及調(diào)整糖脂代謝的預(yù)處理。在促排前患者減重10～15 kg，有利于后期促排卵時卵巢反應(yīng)性及新鮮周期妊娠率的提高。AEH組患者臨床妊娠率顯著高于對照組，但兩組活產(chǎn)率無顯著性差異；AEH組患者孕早期及晚期流產(chǎn)率較對照組略高，但由于病例數(shù)有限，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，后期需更大樣本量的研究加以論證。但是，該現(xiàn)象仍然提示我們應(yīng)重視患者肥胖、前期基礎(chǔ)內(nèi)膜病變及移植策略與流產(chǎn)相關(guān)性的問題。

綜上，PCOS并發(fā)AEH患者口服孕激素后為患者提供了一個有限的生育窗，在內(nèi)膜完全緩解后，使用長時長效的超長方案較常規(guī)超長方案促排卵能夠提高臨床妊娠率，降低因中重度OHSS發(fā)生的周期取消率，同時，應(yīng)注意該類患者的長期隨訪及管理，預(yù)防AEH的復(fù)發(fā)。