外周血中TLR-4表達(dá)與兒童肺炎相關(guān)性的研究進(jìn)展＊

文/楊玉欣，王顯鶴，張洋

近年來，兒童肺炎發(fā)生率明顯提高，小兒健康受到了嚴(yán)重威脅。疾病發(fā)生后，及早檢出，并采取措施治療，是保證療效的關(guān)鍵，有助于改善患兒預(yù)后。常規(guī)診斷小兒肺炎的方法，以外周血檢驗(yàn)、肺功能檢查等為主。有研究指出，罹患肺炎的患兒，多伴有外周血TLR-4表達(dá)異常。以之為參考診斷疾病，有助于提升檢出率，保證臨床療效。

1 兒童肺炎病因癥狀

罹患肺炎的患兒，典型癥狀以咳嗽、咳痰、喘息等為主。上述癥狀中，咳嗽多出現(xiàn)于疾病發(fā)生早期[1]。隨著病程的延長，病情逐漸加重，當(dāng)進(jìn)展至重癥肺炎時(shí)，患兒可見呼吸衰竭等嚴(yán)重癥狀，死亡的風(fēng)險(xiǎn)將明顯提升[2]。兒童肺炎的診斷方法，以實(shí)驗(yàn)室檢查、癥狀觀察，以及影像學(xué)檢查等為主[3]。結(jié)合多種手段診斷，檢出率較高，但仍存在誤診風(fēng)險(xiǎn)[4]。外周血檢查用于診斷兒童肺炎時(shí)，常見的參考指標(biāo)，以免疫學(xué)指標(biāo)為主，如IgM等[5]。

2 Toll樣受體及外周血TLR-4

TLR-4在人體T以及B淋巴細(xì)胞中，均廣泛分布，另外，臨床同樣在呼吸道長皮細(xì)胞、子宮平滑肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了TLR-4的存在[6]。大量學(xué)者均在研究中，以感染類疾病（如：鼻炎、慢性阻塞性肺疾?。┗颊咦鳛橛^察對(duì)象，探討了患者外周血TLR-4的表達(dá)情況，并取得了一定成果[7]。此外，同樣有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方式，對(duì)內(nèi)毒素與TLR-4表達(dá)之間的關(guān)系進(jìn)行了討論。各項(xiàng)研究結(jié)果均表明，TLR-4表達(dá)，與炎性反應(yīng)的發(fā)生存在相關(guān)性，但作用機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，臨床傾向于認(rèn)為，炎性反應(yīng)的發(fā)生，可導(dǎo)致TLR-4高表達(dá)[8]。

3 外周血中TLR-4表達(dá)與兒童肺炎相關(guān)性

3.1 TLR-4表達(dá)與兒童肺炎的關(guān)系

為明確TLR-4表達(dá)與兒童肺炎的關(guān)系，有學(xué)者曾作出假設(shè)——由革蘭陰性菌感染誘發(fā)兒童肺炎的患兒，更加容易發(fā)生TLR-4突變，最終研究結(jié)果指出，TLR-4受體，屬于與炎性反應(yīng)顯著相關(guān)的受體，而此類炎性反應(yīng)，包括感染與非感染兩種[9]。

作為Toll樣家族受體成員之一，TLR4為模式受體，和肺炎病原具有相關(guān)性，且其作用和LPS（即細(xì)菌脂多糖）影響存在相關(guān)性，TLR4活躍于靶細(xì)胞時(shí)，可對(duì)LPS進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別，然后以細(xì)胞中的信號(hào)作為路徑，對(duì)下游的炎性因子產(chǎn)生刺激，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)病原微生物進(jìn)行清除[10]。

臨床研究中對(duì)重癥肺炎病例的TLR4進(jìn)行分析，可見其表達(dá)提升顯著。HMGBI在機(jī)體中發(fā)揮作用時(shí)，可通過Toll樣受體實(shí)現(xiàn)自身功能，且當(dāng)HMGBI受到干擾，機(jī)體中TLR4表達(dá)也受其影響，指標(biāo)顯著降低[11]。機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生同步變化，表現(xiàn)為炎性分泌活躍性減弱，由此可知，在因呼吸道合胞病毒誘發(fā)感染，繼而肺炎發(fā)病的患兒，其機(jī)體中HMGBI和TLR4存在相關(guān)性的信號(hào)通道可激活炎癥反應(yīng)，加速炎性因子分泌。此外，研究顯示，TLR4指標(biāo)在難治性肺炎患兒機(jī)體中具有增長趨勢(shì)。

3.2 不同病情患兒TLR-4表達(dá)情況

研究者陳金妮等針對(duì)難治性兒童肺炎進(jìn)行研究，在其研究中，將健康兒童、普通肺炎患兒與難治性肺炎患兒的TLR4等指標(biāo)進(jìn)行比較，研究數(shù)據(jù)顯示，健康兒童的TLR4指標(biāo)為（18.24±6.73）ng/ml，普通肺炎患兒該指標(biāo)為（28.21±8.83）ng/ml，難治性肺炎患兒TLR4指標(biāo)為（42.02±10.23）ng/ml，該項(xiàng)數(shù)據(jù)提示，肺炎患兒的TLR4指標(biāo)顯著提升，高于健康兒童，且在難治性肺炎中，TLR4表達(dá)更活躍（P＜0.05）。該研究還針對(duì)不同感染類型進(jìn)行了TLR4表達(dá)分析，分析數(shù)據(jù)顯示，單一病原體誘發(fā)感染時(shí)，患兒TLR4指標(biāo)為（33.57±8.76）ng/ml，而當(dāng)誘發(fā)感染病原體為兩種或以上類型時(shí)，其TLR4指標(biāo)為（47.75±12.48）ng/ml，提示致病病原體構(gòu)成越復(fù)雜，其TLR4表達(dá)越活躍。

有研究者對(duì)MODS患兒和SIRS患兒的TLR4蛋白進(jìn)行對(duì)比，前者為（37.31%±2.82%），后者為（17.92%±1.26%），SIRS患兒該指標(biāo)顯著高于MODS患兒，而較之健康兒童，二者指標(biāo)明顯皆異常增高，健康兒童其指標(biāo)為（7.05%±0.54%）[12]。

一項(xiàng)病毒性兒童肺炎研究中，將肺炎患兒與健康兒童進(jìn)行對(duì)照分析，通過對(duì)其TLR4觀察顯示，該次研究健康兒童TLR4指標(biāo)為8.56%左右，肺炎患兒則為16.77%左右，肺炎患兒TLR4表達(dá)顯著增強(qiáng)。對(duì)肺炎患兒進(jìn)行細(xì)化分析，重癥肺炎患兒TLR4指標(biāo)（25.0%）與輕癥肺炎兒童（13.6%）、過敏患兒（15.16%）與非過敏患兒（18.38%）差異皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[13]。

在因奶汁吸入而誘發(fā)肺炎的患兒研究中，吸入性肺炎患兒TLR4表達(dá)顯示為（29.32%±6.73%），而在對(duì)照健康嬰兒中，該指標(biāo)為（18.39%±4.29%），經(jīng)檢驗(yàn)，該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究認(rèn)為，在奶汁吸入性肺炎病情出現(xiàn)和進(jìn)展中，機(jī)體免疫反應(yīng)可見TLR4參與，且該類患兒肺部繼發(fā)的免疫損傷與TLR4表達(dá)可能存在較高相關(guān)性。

關(guān)于小兒急性細(xì)菌性肺炎的研究顯示，健康兒童TLR4指標(biāo)為（1.3±0.2）mg/L，而肺炎患兒治療前TLR4指標(biāo)是（3.8±0.2）mg/L，患兒指標(biāo)較高。治療后，患兒TLR4指標(biāo)降低，為（2.3±0.1）mg/L，顯示經(jīng)過治療，患兒TLR4表達(dá)減弱，前后差異顯著（P＜0.05）。通過ROC分析可知，TLR4表達(dá)可作為診斷小兒急性細(xì)菌性肺炎的有效依據(jù)。

另有研究顯示，輕癥肺炎與重癥肺炎相比，后者TLR4表達(dá)更活躍。分析其原因，炎癥介質(zhì)大量產(chǎn)生時(shí)，炎癥反應(yīng)因此發(fā)生，抗炎介質(zhì)則活性不足，此種變化誘發(fā)細(xì)胞表面存在的TLR4過度表達(dá)，因此出現(xiàn)該指標(biāo)增高。

4 結(jié)論

綜上所述，本文對(duì)外周血中TLR-4表達(dá)與兒童肺炎相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)了兩者之間的聯(lián)系——肺炎患兒，多伴有TLR-4高表達(dá)。在未來，臨床可以以之為參考，實(shí)現(xiàn)對(duì)患兒疾病發(fā)生原因的掌握以及診斷準(zhǔn)確率的提升，從而為患兒病情的好轉(zhuǎn)與其健康成長提供保證。