石海旺 ，李 婕 ，吳沖云 ，張福龍 ，張秀麗 ，2，段 銳 ，2*

藥物濫用（drug abuse）是全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，它不僅危害人類(lèi)身心健康，同時(shí)會(huì)擾亂社會(huì)穩(wěn)定，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重（Fang et al.，2006；Sun et al.，2014）。長(zhǎng)期藥物濫用或依賴(lài)會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的獎(jiǎng)賞通路出現(xiàn)脫敏現(xiàn)象，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)被破壞，僅對(duì)某類(lèi)藥物的服用產(chǎn)生獎(jiǎng)賞通路的激活，導(dǎo)致藥物成癮。對(duì)藥物依賴(lài)者而言，為了維持由藥物/毒品帶來(lái)的興奮和愉悅感，會(huì)通過(guò)增加藥物/毒品的使用劑量與頻率來(lái)調(diào)控獎(jiǎng)賞通路。雖然在臨床治療過(guò)程中，阿片類(lèi)藥物在多種疾病及術(shù)后恢復(fù)期間是緩解疼痛的主要手段（陳麗等，2018），但長(zhǎng)期使用或?yàn)E用阿片類(lèi)藥物已被證明會(huì)損害人體免疫系統(tǒng)功能，從而增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)（Marinelli et al.，2002；Roy et al.，2006，2011）。流行病學(xué)研究表明，阿片類(lèi)藥物成癮者感染肺結(jié)核或肺炎的概率增加（Georges et al.，1999；Nath et al.，2002；Quaglio et al.，2002），并嚴(yán)重?fù)p害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致藥物依賴(lài)者出現(xiàn)行為和人格異常，社會(huì)適應(yīng)能力下降（Kelly et al.，2014）。此外，藥物濫用者通常存在使用未消毒或污染的注射設(shè)備進(jìn)行藥物攝入的現(xiàn)象，而長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良以及社會(huì)環(huán)境的影響，進(jìn)一步加劇了藥物依賴(lài)者心理和免疫功能障礙（Roy et al.，1996）。

目前運(yùn)用最廣泛的調(diào)節(jié)阿片類(lèi)藥物成癮者免疫功能的療法是藥物治療。然而，以丁丙諾啡和納曲酮為主的長(zhǎng)期藥物治療費(fèi)用高昂，缺乏廣泛適用性（Fudala et al.，2003，2004；Leshner，2003）。并且，毒品依賴(lài)程度日漸增加，戒斷期間復(fù)吸率居高不下，藥物治療周期反復(fù)延長(zhǎng)，將導(dǎo)致藥物治療效果甚微（邵群等，2019）。運(yùn)動(dòng)作為一種健康的身體活動(dòng)手段，通過(guò)運(yùn)動(dòng)期間釋放的肌肉因子或腦源性因子改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)心理狀態(tài)發(fā)生積極的變化，減輕機(jī)體對(duì)藥物依賴(lài)的程度（王東石等，2017；Koo et al.，2017；Weinstock et al.，2012）。2018年6月26日國(guó)際禁毒日，我國(guó)司法部提出“以運(yùn)動(dòng)戒毒為引領(lǐng)，構(gòu)建中國(guó)戒毒體系”的核心目標(biāo)，進(jìn)一步加強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)在我國(guó)預(yù)防藥物濫用過(guò)程中的重要作用（馮俊鵬等，2019）。本研究從阿片類(lèi)藥物成癮導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能障礙的角度，探討運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。

1 藥物濫用對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

免疫系統(tǒng)是淋巴器官、細(xì)胞、體液因子和細(xì)胞因子的相互作用網(wǎng)絡(luò)（Parkin et al.，2001），是人體生存的基礎(chǔ)。人類(lèi)免疫系統(tǒng)具有完善的生物學(xué)功能，可以通過(guò)克隆擴(kuò)展過(guò)程將自體與非自體抗原進(jìn)行區(qū)分并記憶，通過(guò)重新編碼免疫球蛋白和T細(xì)胞受體基因，以及識(shí)別眾多抗原之間的細(xì)微差異促進(jìn)免疫功能調(diào)節(jié)（Huston，1997）。免疫系統(tǒng)的功能主要由免疫器官、免疫細(xì)胞以及免疫分子發(fā)揮（蔣富貴等，2017），其中T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)激活中起著重要作用，淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)是反應(yīng)細(xì)胞免疫功能的生物標(biāo)志（劉徽婷 等，2009），自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）和粒細(xì)胞由多能造血干細(xì)胞（multiple hematopoietic stem cell，MHSC）在骨髓微環(huán)境中分化而來(lái)，在塑造及維持宿主免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色（Kobayashi et al.，2009；Malech et al.，2020）。已有研究表明，阿片類(lèi)藥物可以通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)阿片類(lèi)受體結(jié)合，直接發(fā)揮生物作用，導(dǎo)致免疫細(xì)胞增殖異常、活力下降和細(xì)胞因子表達(dá)紊亂（Plein et al.，2018），或通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HAP軸）的下游通絡(luò)，從而在外周和交感神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生免疫抑制作用（Moyano et al.，2019）。所以，本文通過(guò)藥物依賴(lài)對(duì)各免疫細(xì)胞造成的不利影響，系統(tǒng)闡述運(yùn)動(dòng)改善藥物依賴(lài)者免疫功能的可能機(jī)制。

1.1 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是機(jī)體對(duì)入侵病原體先天免疫的第一道防線（Ma et al.，2019；Varol et al.，2015），他們通過(guò)吞噬、趨化和殺菌清除入侵機(jī)體的病原體，因此，巨噬細(xì)胞功能抑制會(huì)損害宿主免疫系統(tǒng)。已有研究表明，長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)藥物可以降低巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖能力，抑制細(xì)胞因子分泌，白細(xì)胞募集和病原體清除（Roy et al.，2006），從而損害宿主抵抗病原微生物侵襲的能力。同時(shí)，嗎啡等藥物可以通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合直接抑制巨噬細(xì)胞識(shí)別病原體的能力（Casellas et al.，1991；Tomei et al.，1997）。早期研究表明，內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)，如亮氨酸、內(nèi)啡肽等，可以抑制小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬作用（Casellas et al.，1991），而使用外源性嗎啡等藥物治療時(shí)發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞的功能顯著下降，細(xì)菌清除不足，導(dǎo)致小鼠血液中的細(xì)菌含量增加（Bhaskaran et al.，2001；Hilburger et al.，1997；Lugo-Chinchilla et al.，2006；Wang et al.，2005）。所以，內(nèi)源性和外源性阿片類(lèi)物質(zhì)對(duì)機(jī)體巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制是否存在差異，仍需進(jìn)一步探究。

嗎啡對(duì)巨噬細(xì)胞的抑制作用取決于藥物劑量，濃度適中或較低時(shí)，可以削弱巨噬細(xì)胞的吞噬作用，但高濃度的嗎啡將通過(guò)Toll樣受體-9（TLR9）和p38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡（Li et al.，2015）。巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放一氧化氮（NO）和超氧化物中間體清除入侵的病原體，嗎啡等阿片類(lèi)藥物的過(guò)量使用可以抑制NO的釋放，從而增加宿主對(duì)細(xì)菌的易感性（Bhaskaran et al.，2007）。健康機(jī)體的巨噬細(xì)胞會(huì)在病毒入侵機(jī)體后迅速募集，但有研究表明，使用嗎啡會(huì)限制巨噬細(xì)胞的快速響應(yīng)與遷移，并降低其趨化能力（Grimm et al.，1998）。單核巨噬細(xì)胞的殺菌功能主要取決于呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的超氧陰離子和溶酶體酶，而研究表明，嗎啡處理可以通過(guò)激活淋巴細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-β（TGF-β），降低人外周血單核細(xì)胞（PBMC）的呼吸爆發(fā)活性（Peterson et al.，1989；Sharp et al.，1985），抑制免疫系統(tǒng)功能的發(fā)揮。同時(shí)，嗎啡處理可以抑制循環(huán)系統(tǒng)中的免疫因子，如白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，進(jìn)一步加重了藥物濫用對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的損害（Roy et al.，1997）。由于巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，現(xiàn)已經(jīng)成為藥物成癮介導(dǎo)免疫抑制研究的焦點(diǎn)（Roy et al.，2011）。

1.2 嗜中性粒細(xì)胞

嗜中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相似，是機(jī)體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分（Kolaczkowska et al.，2013）。嗜中性粒細(xì)胞的募集及其殺菌能力對(duì)充分消除入侵的病原體至關(guān)重要。但已有研究表明，無(wú)論是內(nèi)源性或外源性的阿片類(lèi)藥物均可以抑制嗜中性粒細(xì)胞的殺菌功能（He et al.，2017）。嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用嗎啡會(huì)引起嗜中性粒細(xì)胞趨化性和功能性障礙，主要表現(xiàn)為向受傷部位的遷移能力受損，并與嗎啡的服用存在劑量關(guān)系（Martin et al.，2010）。藥物濫用導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞超氧化物的產(chǎn)生不足，細(xì)菌清除能力下降，延長(zhǎng)細(xì)菌在宿主體內(nèi)的寄生時(shí)間（Roy et al.，2011）。使用肺炎鏈球菌誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，通過(guò)嗎啡處理后發(fā)現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞遷移延遲和減少，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部感染和系統(tǒng)性感染（Ma et al.，2010）。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致，使用阿片類(lèi)藥物處理人類(lèi)血液中的嗜中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)白介素-8（IL-8）及其受體的產(chǎn)生效率下降（Elise et al.，2010；Yossuck et al.，2008），但令人意外的是早期研究表明，內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)可以改善人類(lèi)嗜中性粒細(xì)胞趨化性不足，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞的遷移能力（Simpkins et al.，1984）。盡管目前已有研究表明，長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)藥物會(huì)抑制嗜中性粒細(xì)胞的免疫功能，但內(nèi)源性與外源性阿片類(lèi)藥物對(duì)嗜中性粒細(xì)胞免疫能力的影響仍不明確。

1.3 自然殺傷細(xì)胞

NK細(xì)胞是廣泛分布的淋巴樣細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC），由于其細(xì)胞因子和趨化因子的分泌及其細(xì)胞毒性功能而參與抵抗病原體的入侵和腫瘤免疫，已成為多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)疾病治療的未來(lái)靶標(biāo)（Bjorkstrom et al.，2016；Crinier et al.，2020）。盡管NK細(xì)胞在清除病原體方面發(fā)揮著重要作用，但有關(guān)阿片類(lèi)藥物對(duì)其影響的研究仍然較少。目前已有的文獻(xiàn)表明，嗎啡對(duì)NK細(xì)胞活性的抑制并非與NK細(xì)胞直接相互作用產(chǎn)生，而是通過(guò)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)伏隔核阿片受體，抑制機(jī)體的免疫作用（Saurer et al.，2006a）。有研究表明，多巴胺D3受體激動(dòng)劑處理全身和中樞系統(tǒng)均會(huì)減弱嗎啡對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用（Saurer et al.，2004）。此外，不同來(lái)源的NK細(xì)胞對(duì)阿片類(lèi)藥物具有不同的敏感性，脾臟和外周血中的NK細(xì)胞更加敏感（Lysle et al.，1993），這些差異可能歸因于NK細(xì)胞群體的內(nèi)在變化或嗎啡在這些部位的生物利用度。

阿片類(lèi)藥物對(duì)NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)似乎與藥物濃度有關(guān)。低劑量的嗎啡處理可以引起NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，并具有一定的時(shí)間依賴(lài)性，而高濃度嗎啡處理則會(huì)抑制NK細(xì)胞的活性及免疫功能（Saurer et al.，2006b；Yokota et al.，2004）。Borman等（2009）探討了低劑量嗎啡處理對(duì)NK細(xì)胞的影響是否通過(guò)細(xì)胞數(shù)量來(lái)改善其活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用0.5 mg/kg嗎啡處理與使用生理鹽水處理相比，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性提高了4倍，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)中NK細(xì)胞數(shù)量的變化，表明NK細(xì)胞細(xì)胞毒性的增加獨(dú)立于NK細(xì)胞的數(shù)量。那么，阿片類(lèi)藥物在臨床治療過(guò)程中常被用作術(shù)后緩解疼痛的藥物之一，如何在提高免疫系統(tǒng)功能的前提下達(dá)到使用該藥物的治療目的，關(guān)鍵是要嚴(yán)格控制使用劑量與使用時(shí)間，以達(dá)到最好的治療效果。

1.4 樹(shù)突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC cell）在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和控制中起到核心作用，通過(guò)識(shí)別并捕獲外來(lái)抗原，表達(dá)淋巴細(xì)胞共刺激分子，遷移至淋巴器官并分泌細(xì)胞因子以啟動(dòng)免疫反應(yīng)，同時(shí)使T細(xì)胞耐受機(jī)體自身抗原，使自身免疫反應(yīng)減至最弱（Banchereau et al.，1998）。早期研究通過(guò)使用小鼠體內(nèi)肺炎鏈球菌感染模型發(fā)現(xiàn)，使用嗎啡處理會(huì)抑制DC細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子白介素-23（IL-23），而IL-23與白介素-17（IL-17）的抑制會(huì)下調(diào)抗菌蛋白的生成，削弱DC細(xì)胞的免疫能力（Wang et al.，2011）。

嗎啡通過(guò)阿片類(lèi)受體與Toll樣受體-4（TLR4）信號(hào)通路之間的串?dāng)_會(huì)抑制肥大細(xì)胞的活化（Meng et al.，2013）。研究表明，肥大細(xì)胞在腹膜腔中介導(dǎo)選擇性免疫抑制，急性嗎啡處理肥大細(xì)胞缺失的小鼠會(huì)在脂多糖（LPS）攻擊后阻止TNF-α的釋放，但不會(huì)抑制趨化因子-2（CCL2）的增加（Madera-Salcedo et al.，2011），重構(gòu)肥大細(xì)胞后，其釋放TNF-α的能力也得到恢復(fù)，表明肥大細(xì)胞是嗎啡抑制免疫作用的靶點(diǎn)之一（Madera-Salcedo et al.，2011）。此外，嗎啡會(huì)導(dǎo)致腸屏障通透性增加，從而使病原體更加自由地穿過(guò)腸道屏障（Harari et al.，2006），影響機(jī)體免疫系統(tǒng)的正常工作。因此，盡管尚不完全清楚阿片類(lèi)物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制，但肥大細(xì)胞的功能完整性是抵抗病原體入侵的有力保障。

1.5 胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞

細(xì)胞介導(dǎo)的免疫是通過(guò)T淋巴細(xì)胞識(shí)別并激活巨噬細(xì)胞清除病原微生物的防御機(jī)制。此外，細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）可有效清除含有外來(lái)抗原的有核細(xì)胞（Abbas et al.，1996）。因此，T細(xì)胞功能障礙會(huì)極大地影響巨噬細(xì)胞的激活和宿主的防御功能。

已有研究表明，長(zhǎng)期服用低劑量嗎啡會(huì)導(dǎo)致脾臟和胸腺重量減少，進(jìn)而影響T淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞的功能（Bryant et al.，1988，1991），通過(guò)與阿片類(lèi)物質(zhì)受體結(jié)合，促進(jìn)caspase-3和caspase-8的裂解活性誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（Wang et al.，2001）。嗎啡處理可以抑制外周血T細(xì)胞和脾臟T細(xì)胞的增殖能力。同時(shí)，下調(diào)T淋巴細(xì)胞對(duì)白介素-2（IL-2）的轉(zhuǎn)錄，并抑制其表達(dá)（Roy et al.，1997；Wang et al.，2007）。體外研究發(fā)現(xiàn)，使用納曲酮可在一定程度上改善嗎啡對(duì)胸腺細(xì)胞的直接作用，抑制IL-2合成能力的下降，部分逆轉(zhuǎn)嗎啡對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用（Wang et al.，2001）。研究表明，阿片類(lèi)藥物可以抑制MAPK活化，導(dǎo)致cAMP顯著增加（Borner et al.，2009），后者的升高可以通過(guò)PKA-CSK-LCK途徑直接抑制TCRCD3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)白細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶的抑制作用（Mustelin et al.，2003）。此外，嗎啡對(duì)輔助性T細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)化具有一定的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)誘導(dǎo)cAMP的增加抑制一型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子的表達(dá)，并在體外促進(jìn)白介素4（IL-4）的產(chǎn)生，下調(diào)T-bet的基因表達(dá)，抑制早期炎癥反應(yīng)的發(fā)生（Roy et al.，2004）。

綜上，濫用阿片類(lèi)藥物可嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，即通過(guò)下調(diào)免疫細(xì)胞的活性、降低清除病原體的能力抑制免疫發(fā)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)與免疫因子的分泌。此外，長(zhǎng)期慢性服用嗎啡可導(dǎo)致免疫器官脾臟與胸腺萎縮，進(jìn)一步加劇藥物依賴(lài)者的免疫抑制。所以，如何有效改善藥物依賴(lài)者的免疫功能得到了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。

2 藥物療法的局限性

阿片類(lèi)藥物既是臨床治療疼痛的有效手段，也是現(xiàn)代社會(huì)流行的濫用藥物。長(zhǎng)期的異常攝入會(huì)導(dǎo)致免疫功能低下 ，免疫系統(tǒng)受損（Plein et al.，2018；Roy et al.，2011；Saurer et al.，2006a；Vallejo et al.，2004）。如何有效提高藥物依賴(lài)者在不同時(shí)期對(duì)病原微生物的抵抗能力是廣大體醫(yī)工作者的研究難點(diǎn)之一。目前，藥物濫用主要使用鹽酸美沙酮、丁丙諾啡或納曲酮等藥物治療（Jarvinen，2008；Lintzeris et al.，2010；Peles et al.，2009）。但已有研究表明，阿片類(lèi)藥物成癮者在使用替代性藥物治療過(guò)程會(huì)由于藥物治療周期冗余，導(dǎo)致藥物依賴(lài)者對(duì)藥物治療的依從性下降（Ayanga et al.，2016）。同時(shí)，服用藥物期間會(huì)引起藥物依賴(lài)者出現(xiàn)大量不良反應(yīng)，主要包括食欲減少、失眠、惡心嘔吐以及腹瀉疼痛等癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)損害機(jī)體肝臟，進(jìn)一步加重其心理與機(jī)體負(fù)擔(dān)。此外，藥物成癮期間常導(dǎo)致藥物依賴(lài)者喪失收入來(lái)源，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較為薄弱。針對(duì)戒斷類(lèi)藥物價(jià)格的調(diào)查結(jié)果顯示，在531例調(diào)查對(duì)象中，有360例（67.8%）認(rèn)為價(jià)格較為高昂，難以接受長(zhǎng)期治療（劉志民等，2008）?？傊幬镏委煹拈L(zhǎng)周期、副作用以及高成本可能是導(dǎo)致藥物治療脫失的主要原因。所以，針對(duì)藥物依賴(lài)者戒斷期免疫功能的恢復(fù)需要一種健康有效的治療方式。

3 運(yùn)動(dòng)改善藥物濫用導(dǎo)致的免疫功能障礙

運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)血液中免疫細(xì)胞的活性和免疫因子的含量增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能（魯春霞等，2019），促進(jìn)腦源性?xún)?nèi)啡肽與多巴胺的分泌，可有效緩解藥物依賴(lài)者的心理負(fù)擔(dān)與復(fù)吸渴求（Bradizza et al.，2006；Horseman et al.，2019；Reiner et al.，2019），提高肌肉力量和改善吸食者的心肺適能，抵抗由于藥物濫用導(dǎo)致的機(jī)體免疫力喪失（Lynch et al.，2013；Zhang et al.，2019）。然而，機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)不同訓(xùn)練周期及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的響應(yīng)存在顯著差異，本研究將系統(tǒng)闡述急性運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫的影響及提高藥物依賴(lài)者免疫功能的可能機(jī)制。

3.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用

運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)得到研究證實(shí)，一般認(rèn)為單次持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制機(jī)體免疫功能（覃飛 等，2018；Nieman，1997；Pedersen et al.，2000；Simpson et al.，2015）。Walsh等（2011）研究表明，急性運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán)白細(xì)胞的總數(shù)和組成具有顯著影響，短暫的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后白細(xì)胞數(shù)量與安靜時(shí)相比約增加5倍，盡管白細(xì)胞數(shù)量增加通常表示感染或炎癥反應(yīng)，但急性運(yùn)動(dòng)引起的白細(xì)胞增多是一種暫時(shí)性現(xiàn)象，白細(xì)胞和白細(xì)胞亞型的數(shù)量通常在運(yùn)動(dòng)停止后的6～24 h逐漸恢復(fù)到運(yùn)動(dòng)前水平（Walsh et al.，2011）。在大強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，外周血液中淋巴細(xì)胞增加（Campbell et al.，2018），然而，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后1～2 h觀察到淋巴細(xì)胞與運(yùn)動(dòng)前相比降低了30%～50%，導(dǎo)致機(jī)體感染病原體的風(fēng)險(xiǎn)增加，俗稱(chēng)“開(kāi)窗戶(hù)期”（Nieman et al.，2019）。此外，急性長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致血液中淋巴細(xì)胞的減少在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后6 h仍保持下降趨勢(shì)（Simpson et al.，2015）。同時(shí)，誘導(dǎo)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生巨大變化，使免疫細(xì)胞以及免疫因子重新分布（Peake et al.，2017）。

雖然一次性運(yùn)動(dòng)會(huì)通過(guò)消耗能量產(chǎn)生活性氧（ROS）并激活免疫系統(tǒng)，但由于白細(xì)胞數(shù)量的增加和淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少，導(dǎo)致在高強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)過(guò)程中與運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫抑制（Finsterer，2012；Pinho et al.，2010），增加上呼吸系統(tǒng)感染（URTI）風(fēng)險(xiǎn)（Nieman et al.，2019）。急性運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞的趨化性，增強(qiáng)其向損傷或感染部位的遷移能力，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后即刻嗜中性粒細(xì)胞的吞噬作用顯著增強(qiáng)，但單次力竭運(yùn)動(dòng)可能產(chǎn)生相反的效果（Ortega et al.，1993）。同時(shí)，急性運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)刺激循環(huán)系統(tǒng)和免疫器官進(jìn)行白細(xì)胞交換，提高血液中CTL和NK細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒性和組織遷移潛能，進(jìn)而改善藥物依賴(lài)者清除入侵病原體的能力（Nieman et al.，2019），但在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期間會(huì)迅速受到抑制（Nieman et al.，1993）。Campbell等（2018）研究認(rèn)為，劇烈運(yùn)動(dòng)引起的淋巴細(xì)胞減少可能由于將免疫細(xì)胞優(yōu)先調(diào)動(dòng)至更易感染的區(qū)域，增強(qiáng)了機(jī)體免疫監(jiān)視和免疫能力。超長(zhǎng)時(shí)間的極限運(yùn)動(dòng)，如馬拉松或長(zhǎng)距離徒步，將導(dǎo)致肌肉和血液中IL-6水平顯著增高，同時(shí)伴隨著IL-1α和IL-10水平的升高，促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活（Fischer，2006；Steensberg et al.，2003；Svensson et al.，2015）。但是，單次長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)可能會(huì)損害T細(xì)胞，NK細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞功能，改變Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子的平衡，對(duì)識(shí)別抗原和清除抗原產(chǎn)生鈍性免疫反應(yīng)（Simpson et al.，2015）。此外，長(zhǎng)期的藥物濫用，會(huì)導(dǎo)致藥物依賴(lài)者身體狀況逐步惡化，心肺功能顯著下降，可能不具備進(jìn)行極限運(yùn)動(dòng)的生理?xiàng)l件。所以，應(yīng)結(jié)合藥物依賴(lài)者不同戒斷時(shí)期的身體情況制定合適的運(yùn)動(dòng)處方，避免急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的免疫抑制，達(dá)到促進(jìn)身心健康協(xié)調(diào)發(fā)展的鍛煉目的。

綜上所述，急性運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度具有直接關(guān)系，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程會(huì)引起免疫細(xì)胞活化與免疫功能的提高，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的提高與時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后及恢復(fù)期產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制。針對(duì)藥物依賴(lài)者，應(yīng)該合理安排急性運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與負(fù)荷，更好地改善免疫能力，避免藥物依賴(lài)與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度引起的雙重免疫抑制。

3.2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響取決于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度、時(shí)間與負(fù)荷。定期進(jìn)行中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以提高人體免疫系統(tǒng)活性（Kohut et al.，2004；Woods et al.，2009），加速衰老免疫細(xì)胞凋亡，提高淋巴細(xì)胞增殖能力，降低循環(huán)炎癥細(xì)胞因子的水平（Shinkai et al.，1995；Spielmann et al.，2011）與病原體入侵時(shí)機(jī)體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)外周血液中嗜中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的豐度，增強(qiáng)NK細(xì)胞細(xì)胞毒性，以提高清除病原體的能力（Drela et al.，2004；Phillips et al.，2010）。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌和大腦分泌相關(guān)肌肉因子和腦源性因子調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)（Harber et al.，1984；Petersen et al.，2005）。所以，適宜強(qiáng)度的體育鍛煉可以作為免疫系統(tǒng)的“控制者”，通過(guò)調(diào)控免疫器官與免疫細(xì)胞的活性，提高機(jī)體抵抗病原體感染的能力，增強(qiáng)免疫細(xì)胞識(shí)別并清除入侵病原微生物的能力（Nieman et al.，2019）。

阿片類(lèi)藥物顯著抑制機(jī)體免疫功能的發(fā)揮，增加病原體入侵宿主的概率，并通過(guò)抑制免疫細(xì)胞活性和募集能力，降低識(shí)別抗原、清除抗原的水平，使機(jī)體的免疫防御形同虛設(shè)（Roy et al.，2006，2011）。已有研究表明，中等強(qiáng)度的身體活動(dòng)可以短暫的改善機(jī)體的免疫監(jiān)測(cè)能力，規(guī)律的體育活動(dòng)會(huì)顯著減少疾病發(fā)病率和發(fā)生全身性炎癥（Nieman，2000），同時(shí)誘導(dǎo)循環(huán)IL-6的增加，其可以通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸，導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性提高，上調(diào)基礎(chǔ)巨噬細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）的表達(dá)，防止過(guò)度的免疫反應(yīng)（Chen et al.，2010；Fischer，2006）。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)血液中IL-8、C反應(yīng)蛋白、TNF-α以及白介素-1β（IL-1β）等相關(guān)炎癥因子的表達(dá)（Donges et al.，2010；Eyre et al.，2012；Stewart et al.，2005），上調(diào)白介素-10（IL-10）與IL-6等抗炎因子的水平，并消除免疫組織浸潤(rùn)（Chatelain et al.，1998；Svensson et al.，2015）。藥物依賴(lài)者由于免疫細(xì)胞增殖能力低下，免疫因子分泌不足，導(dǎo)致免疫器官功能性萎縮（Bryant et al.，1988）。而研究表明，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以維持胸腺以及脾臟等免疫器官的重量，促進(jìn)其分泌免疫因子的能力，提高藥物依賴(lài)者的免疫功能（Simpson et al.，2015）。所以，長(zhǎng)期規(guī)律的身體活動(dòng)可以改善機(jī)體的免疫能力，提高免疫細(xì)胞的活性，維持免疫器官的功能，為藥物依賴(lài)者在不同階段提供有效的治療。

廣東省司法行政戒毒所強(qiáng)制隔離戒毒人員情況調(diào)研報(bào)告顯示，約有30%的藥物依賴(lài)者患有呼吸系統(tǒng)疾病，14.8%患有消化系統(tǒng)疾病，10%患有心血管系統(tǒng)疾病。其中，多數(shù)藥物依賴(lài)者存在多種病癥，表明長(zhǎng)期藥物濫用會(huì)損害機(jī)體各系統(tǒng)的正常功能，所以應(yīng)根據(jù)藥物戒斷者的運(yùn)動(dòng)興趣與身體狀況制定運(yùn)動(dòng)方案，充分考慮戒毒人員的個(gè)體差異性，動(dòng)態(tài)調(diào)整運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。此外，藥物戒斷的不同時(shí)期藥物依賴(lài)者的生理狀態(tài)會(huì)由早期的抑郁、焦慮、精疲力竭、軀體不適轉(zhuǎn)移為對(duì)外圍事物喪失興趣、快感缺失、負(fù)面情緒增加等（劉曉霞等，2020），而運(yùn)動(dòng)治療周期一般較長(zhǎng)，所以為了保證藥物依賴(lài)者對(duì)運(yùn)動(dòng)治療的依從性以及治療效果的有效性，應(yīng)該結(jié)合不同的戒斷時(shí)期與藥物依賴(lài)者的生理、心理變化，改善由于藥物依賴(lài)導(dǎo)致的身體機(jī)能障礙，提高機(jī)體免疫功能與健康水平。

4 運(yùn)動(dòng)調(diào)控藥物依賴(lài)者免疫功能的發(fā)展趨勢(shì)

藥物成癮會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，各種機(jī)會(huì)性感染和疾病的發(fā)生率顯著增加，給藥物依賴(lài)者的治療帶來(lái)極大困擾。運(yùn)動(dòng)可改善免疫系統(tǒng)的功能，提高整個(gè)生命周期的免疫能力。單次運(yùn)動(dòng)的免疫反應(yīng)可以短暫提高免疫細(xì)胞的募集與識(shí)別病原體的能力，通過(guò)影響血液動(dòng)力學(xué)以及HPA軸的激活，促進(jìn)兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素釋放，引起白細(xì)胞顯著增加以及效應(yīng)細(xì)胞在周?chē)M織之間的重新分布（Campbell et al.，2018；Nieman et al.，2019；Woods et al.，2009），并隨運(yùn)動(dòng)頻率的提高和時(shí)間的延長(zhǎng)，逐漸積累形成長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的免疫適應(yīng)（Simpson et al.，2015）。對(duì)藥物依賴(lài)者而言，無(wú)論是營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、藥理學(xué)治療還是心理行為干預(yù)，適度的體育運(yùn)動(dòng)均可以促進(jìn)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的可塑性，而運(yùn)動(dòng)的本質(zhì)是一種健康而強(qiáng)有力的行為干預(yù)措施，可以在一定程度上緩解藥物依賴(lài)者在戒斷期對(duì)阿片類(lèi)藥物的渴求。所以，無(wú)論作為獨(dú)立治療方式，還是輔助治療方式，運(yùn)動(dòng)均可以顯著改善阿片類(lèi)藥物依賴(lài)者的免疫功能。但由于不同運(yùn)動(dòng)形式以及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)免疫系統(tǒng)的影響差異較大，如何根據(jù)不同藥物依賴(lài)群體開(kāi)具特異性的“運(yùn)動(dòng)處方”，還需深入研究。此外，隨著阿片類(lèi)受體拮抗劑等新的治療藥物的逐漸出現(xiàn)與應(yīng)用，與藥物治療相結(jié)合，在運(yùn)動(dòng)戒毒領(lǐng)域落實(shí)“體醫(yī)融合”，為改善藥物依賴(lài)者的免疫功能提供新的治療方向。

5 總結(jié)

結(jié)合阿片類(lèi)藥物對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的損害和運(yùn)動(dòng)改善免疫系統(tǒng)功能的相關(guān)研究，提出運(yùn)動(dòng)可以有效改善藥物依賴(lài)者的免疫功能，提高機(jī)體的免疫能力。但是，不同戒斷時(shí)期藥物依賴(lài)者的身體機(jī)能存在較大差異，所以在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)運(yùn)動(dòng)“劑量”的把控，突出不同戒斷時(shí)期運(yùn)動(dòng)處方的針對(duì)性與安全性，嚴(yán)格遵循因人而異與循序漸進(jìn)的治療原則。在改善藥物依賴(lài)者免疫功能的基礎(chǔ)上，降低藥物濫用的程度，提高其社會(huì)適應(yīng)能力，早日恢復(fù)正常的生活狀態(tài)。