任雁宏 李全國(guó) 劉敏 張欣然 趙玲 代華平

1中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029;2中日友好醫(yī)院放射診斷科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029;3中日友好醫(yī)院病理科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029

間質(zhì)性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)是以肺組織炎癥反應(yīng)和纖維化改變?yōu)樘卣鞯囊唤M良性的異質(zhì)性疾病。肺癌起源于支氣管肺泡上皮細(xì)胞,是發(fā)病率和病死率高的惡性腫瘤之一。兩者病變性質(zhì)不同,但是都與不同刺激因素作用下,肺組織細(xì)胞的異常分化和增殖有關(guān)[1]。與普通人群相比,ILD 患者肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)顯著增高趨勢(shì)[2]。盡管手術(shù)、化療、放療及分子靶向等治療在肺癌中取得了明顯進(jìn)展,但是這些治療方法在ILD 合并肺癌患者中并未獲得良好效果,需要提高對(duì)ILD合并肺癌的臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估認(rèn)識(shí)。本研究回顧性分析了50例ILD 合并肺癌患者的臨床特征和預(yù)后,旨在為早期識(shí)別ILD 合并肺癌病例,并合理選擇治療方法提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月至2018年12月中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的記錄完整臨床、病理和影像資料的ILD 合并肺癌患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn):在中日友好醫(yī)院完成胸部CT 檢查,經(jīng)放射診斷科醫(yī)師閱片,符合ILD 影像特點(diǎn),且肺組織病理證實(shí)肺癌診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):記錄資料不完整的患者。

1.2 方法 收集50例ILD 合并肺癌患者的影像資料,由2名放射診斷科醫(yī)師獨(dú)立閱片,描述ILD合并肺癌的影像特點(diǎn),若出現(xiàn)分歧經(jīng)雙方討論后共同判定。匯總肺癌病理類型、分子病理特點(diǎn),參照肺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn) (第八版)[3]進(jìn)行腫瘤分期。分析ILD 合并肺癌患者臨床特征及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,計(jì)量資料以±s表示,計(jì)數(shù)資料以百分比表示。生存期分析采用Kaplan-Merier曲線法和log-rank檢驗(yàn)。對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響的臨床及病理因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 通過病例檢索系統(tǒng)共檢出ILD 合并肺癌患者102例,其中臨床、病理和影像資料均完整的患者50例。男40例,女10例,平均年齡(66±7)歲,平均吸煙指數(shù)(537±413)年支,體質(zhì)量指數(shù) (23.3±3.2)kg/m2?？人?、呼吸困難加重是最常見的臨床癥狀 (18例,36.0%),其次為 咯 血 (16 例,32.0%) 和 胸 痛 (12 例,24.0%)。

2.2 ILD 合并肺癌影像特點(diǎn) 在50例ILD 合并肺癌患者中,39 例 (78.0%)ILD 影像特點(diǎn)符合尋常型間質(zhì)性肺炎 (usual interstitial pneumonia,UIP),8例 (16.0%)符合非特異性間質(zhì)性肺炎,1例(2.0%)符合機(jī)化性肺炎,1例 (2.0%)符合呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎,1例 (2.0%)符合脫屑性間質(zhì)性肺炎。

在50例中39例(78.0%)為周圍型肺癌,11例(22.0%)為中央型肺癌。腫瘤位于上肺21例(42.0%), 中 下 肺 29 例 (58.0%)。41 例(82.0%)腫瘤位于間質(zhì)病變區(qū)域內(nèi),9 例(18.0%)腫瘤分布于間質(zhì)病變外。腫瘤影像表現(xiàn)為團(tuán)塊23例(46.0%),結(jié)節(jié)18例(36.0%),實(shí)變8 例 (16.0%),胸 腔 積 液1 例 (2.0%)。見圖1。

圖1 間質(zhì)性肺疾病合并肺癌患者腫瘤影像可表現(xiàn)為團(tuán)塊、實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)變和胸腔積液 A:UIP合并小細(xì)胞肺癌,可見左上肺臨近細(xì)網(wǎng)格區(qū)域的實(shí)性結(jié)節(jié),邊界清晰,經(jīng)EBUS-TBNA 取4區(qū)淋巴結(jié)明確病理診斷;B:UIP合并小細(xì)胞肺癌,可見右上肺腫塊,位于細(xì)網(wǎng)格內(nèi),與縱隔淋巴結(jié)融合,邊緣呈分葉狀,經(jīng)氣管鏡行右上葉支氣管黏膜活檢明確病理診斷;C:UIP合并肺腺癌,肺野內(nèi)未見明確占位性病變,右側(cè)胸腔積液,胸膜活檢病理診斷腺癌;D:UIP合并肺鱗癌,左下肺蜂窩、網(wǎng)格內(nèi)可見腫塊,伴厚壁空洞形成,洞腔內(nèi)呈蟲噬樣改變,CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲取組織標(biāo)本明確病理診斷;E:UIP合并肺腺癌,右下肺蜂窩、網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)大片實(shí)變,實(shí)變內(nèi)可見串珠樣支氣管擴(kuò)張影,CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲取組織標(biāo)本明確病理診斷

2.3 ILD 合并肺癌病理特點(diǎn) 在50例患者中,34例(68.0%)通過經(jīng)皮肺穿刺獲取肺組織,明確病理診斷(13例經(jīng)超聲引導(dǎo)穿刺,21例經(jīng)CT 引導(dǎo)穿刺),10例 (20.0%)經(jīng)氣管鏡檢查診斷,5例(10.0%)經(jīng)外科胸腔鏡診斷,1例 (2.0%)經(jīng)淺表淋巴結(jié)活檢診斷 (表1)。獲取肺組織操作過程順利,除3 例 (6.0%)發(fā)生小量氣胸外 (CT 引導(dǎo)1例,超聲引導(dǎo)1例,氣管鏡1例),余患者均無并發(fā)癥發(fā)生 (表1)。50 例ILD 合并肺癌患者中,腺癌21例 (42.0%),鱗癌12 例 (24.0%),小細(xì)胞癌15 例 (30.0%),大細(xì)胞癌1 例(2.0%),腺鱗癌1例(2.0%)(圖2),腺癌、鱗癌和小細(xì)胞癌均以外周型生長(zhǎng)方式為主 (表1)。21例腺癌和1例腺鱗癌患者中,分子病理檢測(cè)出1例表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)21 外 顯 子 L858R 突 變(4.5%),余均未發(fā)現(xiàn)EGFR 敏感基因突變和間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因突變。

圖2 間質(zhì)性肺疾病合并肺癌患者腫瘤病理特點(diǎn)

表1 間質(zhì)性肺疾病合并肺癌患者腫瘤位置、病理類型和活檢方式 [例 (%)]

2.4 ILD 合并肺癌臨床治療及轉(zhuǎn)歸 50例ILD 合并肺癌患者中,3例口服糖皮質(zhì)激素治療ILD,余患者未針對(duì)ILD 進(jìn)行特殊治療。ILD 合并肺癌患者生存期分析結(jié)果顯示,不同治療方式和氧合指數(shù)是影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響ILD 合并肺癌患者生存期的Cox多因素回歸分析

手術(shù)治療組 (12 例)中位生存期為36 個(gè)月,化療組(25例)中位生存期為12個(gè)月,支持治療組(13例)中位生存期3.5個(gè)月,三者生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。見圖3。

圖3 50例間質(zhì)性肺疾病合并肺癌患者選擇不同治療方式的生存期分析

對(duì)25例接受化療的ILD 合并晚期肺癌患者生存期進(jìn)行亞組分析,在調(diào)整年齡、腫瘤病理類型、ILD 影像表現(xiàn)類型 (UIP 和非UIP)、合并基礎(chǔ)疾病數(shù)量、FVC、FEV1/FVC、DLCO、腫瘤分期等因素后,氧合指數(shù)仍是影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=0.157,95%CI:0.034～0.711,P=0.016 3)。以化療組患者氧合指數(shù)中位數(shù)338 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)為界值,氧合指數(shù)＞338 mm Hg 組生存期顯著長(zhǎng)于氧合指數(shù)≤338 mm Hg組(P=0.010 9)。見圖4。

圖4 不同氧合指數(shù)的晚期腫瘤患者化療后生存曲線

3 討論

ILD與肺癌關(guān)系密切已經(jīng)受到越來越多的學(xué)者關(guān)注。不同國(guó)家回顧性研究結(jié)果均提示,與普通人群相比,肺癌在ILD 患者中發(fā)病率和病死率更高[4-5]。特發(fā)性肺纖維化是一種不明原因,以慢性、進(jìn)行性加重的肺纖維化為主要特點(diǎn)的ILD,其影像和病理特征均表現(xiàn)為UIP。特發(fā)性肺纖維化與肺癌發(fā)病機(jī)制存在諸多相似之處[6-7]。薈萃分析報(bào)道,特發(fā)性肺纖維化患者中肺癌發(fā)病率為3.0%～48.0%[4]。在本研究觀察的50例患者中,ILD 影像表現(xiàn)為UIP 的患者占78.0%,這提示以纖維化改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的ILD 更易合并肺癌。本文中肺癌以周圍型為主 (78.0%),分布于中下肺(58.0%)多見,這些區(qū)域也是ILD 最常累及的部位。而且,ILD 的網(wǎng)格和蜂窩多與腫瘤疊加在一起(82%),這也間接提示腫瘤的發(fā)生可能與ILD 反復(fù)炎癥損傷、纖維化形成的過程中出現(xiàn)細(xì)胞的異常分化、增殖有關(guān)[8]。在我國(guó)普通人群中,多數(shù)肺癌患者(75%)首診已處腫瘤中晚期,這也是肺癌預(yù)后差的主要原因[9]。在ILD 合并肺癌患者中,肺癌多在無意中發(fā)現(xiàn),肺癌早期診斷病例相對(duì)更多[5,10]。本 研 究 觀 察 的50 例 患 者 中,18 例(36.0%)在ILD 常規(guī)隨診時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變,早期肺癌占32.0% (12例非小細(xì)胞肺癌,4例局限期小細(xì)胞肺癌),這可能與ILD 需要?jiǎng)討B(tài)觀察影像變化,更能及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤有關(guān)。因?yàn)榇嬖诨A(chǔ)ILD,這部分患者常有咳嗽、呼吸困難等癥狀,一旦合并惡性腫瘤,臨床表現(xiàn)無明顯特異性。在本研究觀察的50例患者中,多數(shù)僅表現(xiàn)為原有呼吸道癥狀不同程度加重,部分患者新發(fā)胸痛、咯血,這些新發(fā)癥狀更容易引起患者和接診醫(yī)師關(guān)注。

ILD合并肺癌患者臨床癥狀較重,肺結(jié)構(gòu)破壞明顯,有創(chuàng)操作出現(xiàn)氣胸等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高,因此這部分患者取得組織病理診斷難度相對(duì)高。有研究顯示,約19%ILD 合并肺癌患者因配合度差無法取得組織病理診斷證據(jù)[11]。本研究的50 例患者中,肺癌均經(jīng)組織病理診斷,68.0%采用經(jīng)皮肺穿刺的方式獲取肺組織,這也與腫瘤多數(shù)外周分布,經(jīng)皮肺穿刺可操作性強(qiáng),取到肺組織可能性大有關(guān)。文中5例中央型肺癌患者也采用經(jīng)皮肺穿刺獲取肺組織,3例與腫瘤體積大,患者呼吸困難癥狀較重,經(jīng)皮肺穿刺患者配合度更高有關(guān),2例因肺外周出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶,經(jīng)皮肺穿刺獲取轉(zhuǎn)移病灶肺組織診斷。在獲取病理組織過程中,3 例患者(6.0%)出現(xiàn)少量氣胸,其中2例發(fā)生在經(jīng)皮肺穿刺,這2例肺內(nèi)病變與胸膜間有間隙,且病變內(nèi)可見到支氣管充氣征象,這可能與活檢過程中出現(xiàn)氣胸有關(guān);另外1例發(fā)生在經(jīng)支氣管鏡肺活檢,肺內(nèi)病變表現(xiàn)為大片實(shí)變影,伴支氣管充氣征,氣胸發(fā)生與經(jīng)支氣管鏡肺活檢損傷胸膜有關(guān)。3例患者均未行胸腔閉式引流,吸氧聯(lián)合對(duì)癥治療后,氣胸吸收,這也提示選擇適宜的活檢方法可提高有創(chuàng)操作的安全性。與其他回顧性研究結(jié)論[12]類似,本研究發(fā)現(xiàn)ILD 合并肺癌患者中腺癌較多見,其次是鱗癌和小細(xì)胞癌。與普通人群相比,ILD 合并非小細(xì)胞肺癌患者EGFR 活化突變發(fā)生率明顯降低(0%～5.8%比24.3%～47%)[13-16]。本研究的21例腺癌和1例腺鱗癌患者中僅1例檢測(cè)到EGFR21外顯子L858 突變,未發(fā)現(xiàn)ALK 融合基因突變,這可能與ILD 患者多有吸煙史且部分為鱗癌有關(guān)[8]。

近年來,肺癌的治療在放療、化療、分子靶向等領(lǐng)域都取得了重大進(jìn)展。但是,這些治療方式在推廣至ILD 合并肺癌的患者中遇到一些困難,例如,分子靶向藥物可能誘發(fā)急性肺損傷[17],放療所致的重度放射性損傷在ILD 合并肺癌中發(fā)生率顯著增高[18],部分ILD 合并早期肺癌手術(shù)切除后誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病急性加重(acute exacerbation of interstitial lung disease,AEILD)等[19]。因此,ILD合并肺癌治療方式的選擇及預(yù)后判斷是臨床難點(diǎn)。對(duì)于合并ILD 且分期較早的肺癌,具備手術(shù)條件的患者,手術(shù)切除仍然是目前首選的治療方案[20]。但是,術(shù)后并發(fā)癥,如感染、AEILD 等是影響術(shù)后存活率主要因素。有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后AEILD 的發(fā)生與手術(shù)操作和患者自身因素均有相關(guān)性[21],手術(shù)切除范圍大,手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的患者,術(shù)后出現(xiàn)AEILD 風(fēng)險(xiǎn)增加。患者既往曾經(jīng)有過AEILD 史、術(shù)前肺活量明顯降低、ILD 影像特點(diǎn)符合UIP,涎液化糖鏈抗原-6 明顯增高都是術(shù)后發(fā)生AEILD 的危險(xiǎn)因素。為降低手術(shù)導(dǎo)致AEILD的風(fēng)險(xiǎn),外科醫(yī)師可能對(duì)較小的腫瘤選擇肺段切除術(shù),這也是造成術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期預(yù)后差的重要原因[22]。在本研究中,12例Ⅰ期和Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者均接受手術(shù)治療,術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,這與患者手術(shù)切除范圍小,ILD 肺功能受損程度輕有關(guān),此組患者中位生存期為36個(gè)月,明顯長(zhǎng)于化療組和支持治療組。

與單純Ⅲ期和Ⅳ期的肺癌患者比較,ILD 合并肺癌患者預(yù)后更差[23],且化療出現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高。文獻(xiàn)報(bào)道年齡＞70歲,ILD 影像表現(xiàn)以UIP為主,都是ILD 合并晚期肺癌化療效果差的危險(xiǎn)因素,而且對(duì)于已有ILD 患者,化療藥物誘發(fā)的藥物性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[24]。本研究中25例接受化療的患者中位生存期為12個(gè)月,較支持治療組 (3.5個(gè)月)延長(zhǎng),亞組分析提示氧合指數(shù)＞338 mm Hg的患者化療生存期較氧合指數(shù)≤338 mm Hg的患者延長(zhǎng)。

本研究仍有許多不足之處,入選患者例數(shù)相對(duì)較少,受回顧性研究所限,部分關(guān)注資料記錄有缺失,無法客觀評(píng)價(jià)。筆者期待未來有臨床設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶?、大樣本研究能夠提供更多的信?為這類疾病患者后續(xù)的治療和管理提供依據(jù)。

總之,與普通人群相比,ILD 患者合并肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高。雖然在ILD 合并的肺癌中,非小細(xì)胞肺癌占半數(shù)以上,但是EGFR 和ALK 基因突變發(fā)生率低,且因顧及靶向藥有誘導(dǎo)ILD 加重的風(fēng)險(xiǎn),少有ILD 合并肺癌患者有機(jī)會(huì)選擇靶向藥物治療。對(duì)于ILD 合并早期肺癌且具備手術(shù)條件的患者,手術(shù)切除仍然是首選治療方式,術(shù)前需謹(jǐn)慎評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無法手術(shù)切除的ILD 合并肺癌患者,條件許可時(shí)可考慮選擇針對(duì)腫瘤的化學(xué)治療,氧合指數(shù)是化療患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突