龐玉 黃凌燕 崔節(jié)達(dá) 王昭君 張正平 陳娟

1寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,銀川 750004;2寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院病理科,銀川 750004;3寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,銀川 750004;4寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科,銀川 750004

機(jī)化性肺炎是指組織病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡內(nèi)、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管腔內(nèi)有成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞混合松散結(jié)締組織組成的肉芽組織栓(Masson小體)填充為特征的一種特殊類型的間質(zhì)性肺疾病[1]。機(jī)化性肺炎按病因分為無(wú)明確病因的隱源性機(jī)化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP)和由感染、藥物、結(jié)締組織疾病等所引發(fā)的繼發(fā)性機(jī)化性肺炎兩類[2]。2013年ATS/ERS[2]有關(guān)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類中對(duì)COP的界定為:沒(méi)有明確的致病原或其他臨床伴隨疾病,病理學(xué)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎,可伴有或不伴有間質(zhì)炎癥及細(xì)支氣管病變的一類間質(zhì)性肺疾病,屬少見病。

過(guò)去20年由于肺活檢技術(shù)的提高,COP發(fā)病率逐年增高[3]。臨床癥狀非特異性[1],亞急性起病,常表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難,實(shí)驗(yàn)室檢查可見白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和血沉升高。胸部高分辨率CT 常見的影像表現(xiàn)[4]有實(shí)變影、磨玻璃滲出影、結(jié)節(jié)影、支氣管擴(kuò)張、反暈征等。

糖皮質(zhì)激素是目前治療COP 最有效的藥物[5-6],預(yù)后較好[7],但在激素停止用藥或減少劑量時(shí),常常出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有研究表明[8-10],COP的復(fù)發(fā)率達(dá)13%～58%,復(fù)發(fā)后需通過(guò)恢復(fù)或增加糖皮質(zhì)激素劑量治療,長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療往往會(huì)產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)[8],因此探討COP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)有著重要的意義。

本文回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2017年1月至2020年1月經(jīng)臨床-影像-病理確診COP 患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像表現(xiàn)、治療反應(yīng)性以及治療后病灶殘存情況等,探討COP 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性研究。收集并分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2017年1月至2020年1月組織病理學(xué)確診的COP患者31例,6例通過(guò)經(jīng)電視輔助胸腔鏡手術(shù)切除獲取,8例通過(guò)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)獲取,17例通過(guò)經(jīng)支氣管鏡肺活檢獲取。根據(jù)COP 患者隨訪情況分為復(fù)發(fā)組(12例)與非復(fù)發(fā)組(19例)。本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào):KYLL-2021-381),獲得患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 機(jī)化性肺炎的病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 在肺泡內(nèi)、肺泡管伴或不伴細(xì)支氣管中可見纖維肉芽組織存在,并在肺泡間隔中有慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),但肺泡結(jié)構(gòu)通常正常[9]。

1.2.2 COP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2013年ATS/ERS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)通過(guò)經(jīng)電視輔助胸腔鏡手術(shù)切除或經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管鏡肺活檢獲得的肺部病灶組織病理學(xué)明確為機(jī)化性肺炎;(2)有與COP兼容的臨床和影像學(xué)特征;(3)通過(guò)糖皮質(zhì)激素治療有效或未經(jīng)治療自發(fā)改善;(4)無(wú)明確病因。

1.2.3 COP復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 排除感染、心力衰竭或肺栓塞等繼發(fā)因素,在糖皮質(zhì)激素治療減量或停藥期間出現(xiàn)以下情況: (1)臨床癥狀的反復(fù);(2)胸部CT 中出現(xiàn)新浸潤(rùn)影和/或原有病灶加重;(3)糖皮質(zhì)激素治療再次改善[11-12]。

1.2.4 COP 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病理學(xué)有機(jī)化性肺炎表現(xiàn),但臨床確定為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎;(2)因嚴(yán)重的心肺功能異常、難以控制高血壓、嚴(yán)重凝血機(jī)制異常等原因無(wú)法獲取肺組織學(xué)標(biāo)本者;(3)隨訪不足1年者。

1.3 COP影像表現(xiàn)、激素治療方案及治療轉(zhuǎn)歸的評(píng)估

1.3.1 COP影像表現(xiàn)的界定 (1)實(shí)變影;(2)磨玻璃滲出影;(3)結(jié)節(jié)影;(4)腫塊影;(5)支氣管擴(kuò)張;(6)反暈征[4,13]。

1.3.2 COP 患者激素治療方案 參照COP 患者激素治療的共識(shí)[8,14],以醋酸潑尼松等效劑量表示患者應(yīng)用激素的劑量。

1.3.3 激素治療后病灶殘存情況的評(píng)估 激素治療后每位納入者至少隨訪6個(gè)月,根據(jù)復(fù)查肺部高分辨率CT 病灶殘存情況分組。(1)完全可逆:肺部病灶完全吸收;(2)部分可逆,有殘余病灶:肺部病灶部分吸收,但遺留殘存病灶,伴或不伴有纖維化形成[13,15]。

1.3.4 肺部影像學(xué)的質(zhì)量控制 所有機(jī)化性肺炎患者的胸部影像學(xué)的解讀,由3位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的胸組影像醫(yī)師在對(duì)所有病例資料不知情的情況下單獨(dú)閱片決定。觀察者之間的分歧通過(guò)組內(nèi)討論解決。

1.4 研究方法 收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及高分辨率CT 等資料。此外,收集COP患者的治療情況,包括糖皮質(zhì)激素起始劑量、首次出現(xiàn)癥狀到初始治療平均間隔時(shí)間、糖皮質(zhì)激素治療持續(xù)時(shí)間、醋酸潑尼松累積劑量、激素治療后病灶吸收情況等。

1.5 隨訪 本研究初始納入COP 患者39例,因7例失訪、1例死亡,故8例患者排除COP觀察隊(duì)列,共31例COP患者完成了至少12個(gè)月的隨訪,隨訪時(shí)間從確診COP 至本研究結(jié)束,中位隨訪時(shí)間(P25,P75)為22.0 (18.0,39.0)個(gè)月。隨訪方式包括電話、門診、住院隨訪,每3～4個(gè)月收集患者臨床資料、胸部影像學(xué)檢查、治療情況等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。計(jì)量資料若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,以±s表示,2組總體均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布,以M(P25,P75)表示,2組資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用logistic多因素回歸方法進(jìn)行COP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COP患者一般資料、臨床特征及治療情況

2.1.1 COP 患者一般資料及臨床特征 31 例病理診斷的COP患者,男19例(61.3%),女12例(38.7%),男女比例為1.58∶1,年齡范圍為32～75歲,平均年齡 (57.26±10.60)歲,有吸煙史16例(51.6%)。31例COP 患者常見的臨床癥狀有咳嗽(25例,80.6%)、氣短(19例,61.3%)、發(fā)熱15例(48.4%)。影像表現(xiàn)主要有磨玻璃滲出影(27 例,87.1%)、實(shí) 變 影 (13 例,41.9%)、結(jié)節(jié)影(13例,41.9%)、反暈征(7例,22.6%)(圖1)。病理學(xué)改變常表現(xiàn)為:肺泡腔內(nèi)嗜伊紅的纖維素樣物沉積形成纖維素球,其內(nèi)部及周圍可見由纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞增生形成的息肉樣結(jié)節(jié)交替分布(圖2)。

圖1 確診隱源性機(jī)化性肺炎患者高分辨率CT 影像學(xué)改變,肺內(nèi)可見磨玻璃滲出影 (箭頭示)

圖2 隱源性機(jī)化性肺炎患者經(jīng)皮肺穿刺活檢病理表現(xiàn),肺泡腔內(nèi)可見纖維母細(xì)胞栓 (箭頭示) HE ×200

2.1.2 COP患者治療情況 31例COP患者均接受糖皮質(zhì)激素治療,從首次出現(xiàn)癥狀到初始治療中位時(shí)間間隔(P25,P75)為18.0 (7.0,30.0),至隨訪結(jié)束激素累積治療 (13.38±5.65)個(gè)月,激素平均起始劑量(42.02±16.04)mg/kg,至隨訪結(jié)束醋酸潑尼松平均累積劑量(112.28±44.38)mg/kg,激素治療后10 例 (32.3%)患者病灶完全吸收,21例(67.7%)患者病灶有殘存。

2.2 COP復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床參數(shù)比較

2.2.1 COP復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床資料比較 31例COP患者中,復(fù)發(fā)組12例,男8例,女4例,年齡范圍為33～75歲,平均年齡(60.25±10.69)歲,吸煙7例,其中復(fù)發(fā)1次8例 (66.7%),復(fù)發(fā)2次2例 (16.7%),復(fù)發(fā)4次2例 (16.7%),中位復(fù)發(fā)次數(shù) (P25,P75)為1 (1,2)次,至首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間 (P25,P75)為9.0 (4.0,12.5)個(gè)月。COP 復(fù)發(fā)組纖維蛋白原高于非復(fù)發(fā)組(t=2.539,P=0.017);COP 復(fù)發(fā)組影像表現(xiàn)實(shí)變影高于非復(fù)發(fā)組 (χ2=13.780,P＜0.001)。復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床參數(shù)比較見表1。2.2.2 COP 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組治療情況比較 COP復(fù)發(fā)組至隨訪結(jié)束激素累積劑量、至隨訪結(jié)束時(shí)激素總療程高于非復(fù)發(fā)組 (t值分別為4.056、3.706,P值均＜0.01),2組之間應(yīng)用激素起始劑量、至首次復(fù)發(fā)激素累積劑量、至首次復(fù)發(fā)激素使用療程、激素治療后CT 轉(zhuǎn)歸情況以及首次出現(xiàn)癥狀到初始治療時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 隱源性機(jī)化性肺炎復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床資料比較

表2 隱源性機(jī)化性肺炎復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組治療情況比較

2.3 COP 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析 以COP 復(fù)發(fā)為因變量,以實(shí)變影、纖維蛋白原為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示:影像表現(xiàn)實(shí)變影是COP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、4。

表3 量化賦值表

2.4 纖維蛋白原對(duì)COP復(fù)發(fā)的ROC 曲線分析纖維蛋白原對(duì)COP 的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,以4.11 g/L 為臨界值時(shí),曲線下面積是74.6%(95%CI:0.564～0.927,P=0.023)。見圖3。

圖3 纖維蛋白原預(yù)測(cè)隱源性機(jī)化性肺炎復(fù)發(fā)的受試者工作特征曲線

3 討論

COP是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一種[16],屬少見病,其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),男性與女性發(fā)病無(wú)差異,平均發(fā)病年齡為40～60 歲,兒童少見。COP患者最常見的臨床表現(xiàn)為咳嗽與氣短,部分患者有發(fā)熱、胸痛、咯血,體征可有濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)白細(xì)胞、ESR 及C 反應(yīng)蛋白升高,PaO2下降。COP的發(fā)病機(jī)制[1]與凝血和纖溶級(jí)聯(lián)的失衡有關(guān)。Liao等[17]研究顯示纖維蛋白原抗體滴度升高與COP 的發(fā)病有關(guān)。本研究結(jié)果顯示:COP復(fù)發(fā)組纖維蛋白原高于非復(fù)發(fā)組,但在多因素分析中,并未提示纖維蛋白原是COP 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,考慮與樣本量較小有關(guān)。有研究表明[4,18-19],COP常見的影像表現(xiàn)是雙肺多發(fā)游走性的實(shí)變影與磨玻璃滲出影,也可見結(jié)節(jié)影、腫塊影、反暈征與支氣管擴(kuò)張等。本研究數(shù)據(jù)顯示COP的影像表現(xiàn)以磨玻璃滲出影、實(shí)變影及結(jié)節(jié)病灶為主。既往有研究提示反暈征系COP 特征性表現(xiàn)[20],本研究中影像學(xué)反暈征占22.6%,并未發(fā)現(xiàn)反暈征在復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

糖皮質(zhì)激素是目前治療機(jī)化性肺炎最有效的藥物。Epler[14]建議最初醋酸潑尼松60 mg/d 或0.5～1 mg·kg-1·d-1,治療1～3個(gè)月后,逐漸減少至20～40 mg/d,以后隔日20～40 mg,全療程為1年。Lazor等[8]提出了標(biāo)準(zhǔn)化GERM “O”P方案:0.75 mg·kg-1·d-1醋酸潑尼松治療4 周,改為0.5 mg·kg-1·d-1治療4周,后改為20 mg/d治療4周,后改為10 mg/d治療6周,最后5 mg/d治療6周。雖然他們對(duì)于COP 患者應(yīng)用激素治療的療效有普遍共識(shí),但治療方案的具體情況尚未達(dá)到共識(shí),針對(duì)COP激素治療總療程為9～12個(gè)月。在減?；驕p少糖皮質(zhì)激素治療時(shí),往往會(huì)出現(xiàn)COP復(fù)發(fā)。Lazor等[8]曾報(bào)道大約有13%～58%的COP患者復(fù)發(fā),27%的患者有2次或更多的復(fù)發(fā),初次復(fù)發(fā)通常發(fā)生在初始發(fā)病后3～12個(gè)月。在本研究中,有38.7% COP 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中33.3%的患者出現(xiàn)2 次及以上的復(fù)發(fā)。75.0%的COP的復(fù)發(fā)發(fā)生在激素治療3～12 個(gè)月,另外3例分別在13個(gè)月、15個(gè)月和45個(gè)月,這與既往報(bào)道一致。此外,本研究發(fā)現(xiàn)至隨訪結(jié)束時(shí)復(fù)發(fā)組應(yīng)用激素的累積劑量及激素療程明顯高于非復(fù)發(fā)組,但考慮本研究為回顧性研究,樣本例數(shù)少,應(yīng)用激素途徑、劑量及療程不統(tǒng)一,且近期有研究[11,21]認(rèn)為激素劑量及療程與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān),因此本研究未將至隨訪結(jié)束時(shí)復(fù)發(fā)組應(yīng)用激素的累積劑量及激素療程納入多因素logistic回歸分析。

有研究發(fā)現(xiàn)[13]影像表現(xiàn)為實(shí)變影是COP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,可能的原因與實(shí)變影內(nèi)有更多的肉芽組織栓填充肺泡腔相關(guān)。Saito等[11]曾有研究,支氣管擴(kuò)張可能是復(fù)發(fā)的因素。本研究數(shù)據(jù)顯示影像學(xué)為實(shí)變影在COP 復(fù)發(fā)組明顯高于非復(fù)發(fā)組;經(jīng)多因素分析顯示影像表現(xiàn)實(shí)變影是COP 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究[8]評(píng)估了48例經(jīng)活檢證實(shí)COP患者的復(fù)發(fā),發(fā)現(xiàn)首次出現(xiàn)癥狀到初始治療時(shí)間的延長(zhǎng)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶水平升高是多次復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,但本研究顯示:谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶水平與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān),考慮與樣本量少有關(guān)。還有報(bào)道[12,21-22]指出發(fā)熱、雙肺多發(fā)斑片影、肺泡內(nèi)纖維蛋白含量升高、肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞百分比升高以及肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白D升高都是COP復(fù)發(fā)的因素。本研究?jī)H僅顯示影像表現(xiàn)為實(shí)變影是COP 病灶復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,考慮與納入患者的樣本量有關(guān)。

表4 隱源性機(jī)化性肺炎復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

綜上所述,本研究結(jié)果顯示:COP 復(fù)發(fā)組纖維蛋白原高于非復(fù)發(fā)組;COP 復(fù)發(fā)組影像表現(xiàn)為實(shí)變影者高于非復(fù)發(fā)組,多因素分析顯示實(shí)變影是導(dǎo)致COP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突