文/樊興華，楊繼紅

本次研究為一例耐藥肺炎鏈球菌感染患兒的藥物治療方案提供參考。

1 病例資料

1.1 臨床資料

患兒，男，3歲，體重12kg，2019年6月15日因受涼后出現(xiàn)咳嗽，為陣發(fā)性串咳，伴流涕，無發(fā)熱，家長自行予口服藥物治療無好轉(zhuǎn)。6月28日，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40℃，伴頭暈、頭痛及噴射性嘔吐，抽搐10余次，發(fā)病期間有意識不清、胡言亂語及行為異常等表現(xiàn)，就診于私立診所及當?shù)乜h醫(yī)院輸液治療（不詳）仍無好轉(zhuǎn)。7月1日，患兒病情加劇，呼吸急促（50次/min），伴呻吟，三凹征（+），心率145次/min，氧飽和80%（鼻導(dǎo)管吸氧下），雙肺可聞及中濕性啰音，遂就診于貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，診斷為“膿毒癥、化膿性腦膜炎、支氣管肺炎”，先后予注射用頭孢噻肟、注射用萬古霉素、注射用哌拉西林他唑巴坦等治療16天，期間患兒體溫平穩(wěn)13天，后因體溫反復(fù)于2019年7月17日就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院。

1.2 入院體檢

咳嗽，體溫37.5℃，心率130次/min，呼吸26次/min，血壓116/74mmHg，余無特殊。

1.3 輔助檢查

貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

血常規(guī)（7月1日）：WBC 12.73×109/L，NEUT 11.01×109/L。

PCT（7月1日）：6.19ng/mL。

CRP（7月1日）：200.41mg/L。

腦脊液常規(guī)（7月1日）：顏色淡黃，透明度渾濁，潘氏試驗（+），細胞總數(shù)160×106/L，白細胞計數(shù)53×106/L。

腦脊液生化（7月1日）：葡萄糖 0.01mmol/L，氯113.3 mmol/L，腦脊液蛋白 1490mg/L。

胸部CT（7月1日）：考慮支氣管肺炎，縱隔淋巴結(jié)鈣化。

腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)（7月4日）：肺炎鏈球菌，青霉素、頭孢噻肟耐藥，萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦、利福平敏感。

血常規(guī)（7月17日）：WBC 11.5×109/L，NEUT 9.92×109/L。

PCT（7月17日）：0.64ng/ml。

CRP（7月17日）：117.17mg/L。

腦脊液常規(guī)（7月17日）：顏色淡黃，透明度微渾，蛋白（+），紅細胞1000×109/L，白細胞計數(shù) 337×109/L。

腦脊液生化（7月17日）：葡萄糖 2.939mmol/L，氯125.06 mmol/L，腦脊液蛋白 328mg/L。

胸部CT（7.17）：未見明顯異常。

頭顱MR（7.17）：未見明顯異常。

1.4 入院診斷

（1）化膿性腦膜炎；（2）支氣管肺炎。

2 治療過程

患兒院外腦脊液、血及痰培養(yǎng)均找到肺炎鏈球菌，7月17日入科后，醫(yī)生針對性地給予注射用鹽酸萬古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治療，同時予止咳祛痰對癥處理。

7月21日，患兒發(fā)熱控制不佳，最高體溫39.2℃，熱峰較前略升高，醫(yī)生加用注射用美羅培南0.48g ivgtt q6h聯(lián)合抗感染。

7月23日，美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療已有3日，患兒仍有發(fā)熱，最高體溫39.2℃，熱峰及發(fā)熱頻次未見緩解，并出現(xiàn)嗜睡、呼之不應(yīng)癥狀，監(jiān)測心率140次/min，呼吸40次/min，血壓100/54mmHg，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.95×109/L，NEUT 8.33×109/L，CRP 106.9mg/L，PCT 0.29ng/ml，感染控制不佳，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，考慮有加重趨勢。因入院期間復(fù)查痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)均陰性，在醫(yī)生沒有更多治療選擇的情況下，臨床藥師通過查看患兒并詢問病史，同時了解患兒院內(nèi)外治療情況后，正式介入了該案例的治療，并分析到：導(dǎo)致患兒病情反復(fù)的主要原因是院外抗肺炎鏈球菌的有效治療療程不足，而患兒入科后感染控制不佳的原因主要在于我院抗肺炎鏈球菌藥物給予存在問題，即萬古霉素的給藥劑量不足，若針對以上兩點進行調(diào)整后患兒病情仍未控制，可能需要考慮患兒是否為腰椎穿刺術(shù)后繼發(fā)特殊病原菌感染。臨床藥師最終提出兩個治療方案供醫(yī)生選擇：（1）調(diào)整萬古霉素劑量為0.18g（15mg/kg） ivgtt q6h，并監(jiān)測血藥濃度15-20mg/L，必要時加利福平聯(lián)合抗感染。但因我院每周只能開展2次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，該患者從劑量調(diào)整至復(fù)查血藥濃度并獲取結(jié)果需4-5天，期間不能及時和精準評估治療療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（2）因利奈唑胺的血腦屏障透過率較萬古霉素高[1]，當前可停用萬古霉素，換用利奈唑胺注射液10mg/kg ivgtt q8h。醫(yī)生最終采納第二種方案。

7月25日，患兒發(fā)熱控制仍不理想，最高體溫39.3℃，復(fù)查腦脊液常規(guī)示透明度清晰，蛋白（+），無紅細胞，白細胞計數(shù) 240×106/L，單個核細胞69%，多個核細胞31%。腦脊液生化示葡萄糖 2.38mmol/L，氯123.72 mmol/L，腦脊液蛋白335mg/L?；純寒斍案腥究刂撇患眩又純杭彝ソ?jīng)濟狀況較差，隨時都有放棄治療的可能，科室為此展開了科內(nèi)討論，討論會上部分醫(yī)生提出鞘內(nèi)給予萬古霉素治療，臨床藥師分別從指南推薦、作用機制、經(jīng)濟因素及可能發(fā)生相互作用的角度分別進行闡述，最終提出：加用利福平0.12g po q12h聯(lián)合抗感染，并注意監(jiān)護患兒肝功能、感染指標及服藥后可能出現(xiàn)的臨床癥狀。醫(yī)生予以采納。

7月26日，患兒發(fā)熱控制良好，最高體溫38℃，體溫高峰及發(fā)熱頻次較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.22×109/L，CRP 48.04mg/L，PCT 0.17ng/ml。

7月30日，患兒體溫完全恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)、PCT均恢復(fù)正常，CRP 14.38mg/L，考慮利福平長期使用易誘導(dǎo)耐藥，故臨床藥師建議于8月1日停用利福平，同時為減少長期使用美羅培南導(dǎo)致二重感染的發(fā)生，8月6日復(fù)查腦脊液常規(guī)示透明度清晰，蛋白（+），無紅細胞，白細胞計數(shù) 50×106/L，單個核細胞80%，多個核細胞20%。腦脊液生化示葡萄糖 2.31mmol/L，氯126.74 mmol/L，腦脊液蛋白 509mg/L。血常規(guī)、CRP及PCT均正常。臨床藥師再次建議停用注射用美羅培南，換用注射用頭孢曲松0.6g ivgtt q12h聯(lián)合利奈唑胺注射液抗感染治療。

8月12日，患者持續(xù)無發(fā)熱，生命體征平穩(wěn)，一般情況恢復(fù)可，復(fù)查腦脊液常規(guī)生化恢復(fù)正常，準予出院。

3 用藥分析及討論

3.1 患兒院外病情反復(fù)及初始抗感染治療失敗的原因分析

肺炎鏈球菌是3月齡以上兒童細菌性腦膜炎最常見的病原菌，也是兒童血流感染、社區(qū)獲得性肺炎、膿胸、急性中耳炎、鼻竇炎的常見病原菌，偶爾也會引起蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、心包炎、腹膜炎等。目前相關(guān)指南[1-3]針對肺炎鏈球菌感染尤其是合并顱內(nèi)感染時的治療已有推薦，在獲得藥敏結(jié)果的支持下，對于青霉素及第三代頭孢菌素均耐藥的肺炎鏈球菌，標準治療方案包括：頭孢曲松或頭孢噻肟+萬古霉素（酌情加利福平）、利福平+萬古霉素、頭孢曲松或頭孢噻肟+利福平，必要時可予萬古霉素+莫西沙星、利奈唑胺作為替代治療。療程方面，合并顱內(nèi)感染時，抗菌藥物療程一般為10-14天，但起病后有效抗感染治療時間、病情輕重、有無并發(fā)癥等影響療程，停藥指征為腦膜炎癥狀消失、退熱1周以上，病原學(xué)檢查陰性，外周血和腦脊液檢查基本正常。

本例患兒院外曾予注射用頭孢噻肟聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素抗感染治療3天，體溫控制良好，由于腦脊液、血、痰三種標本均找到肺炎鏈球菌，醫(yī)生根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為注射用鹽酸萬古霉素+注射用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合抗感染，因注射用哌拉西林他唑巴坦對肺炎鏈球菌抗菌作用較弱[4]，導(dǎo)致患兒院外針對肺炎鏈球菌的有效治療減弱，同時因未能及時復(fù)查腦脊液常規(guī)生化，在腦脊液恢復(fù)尚不確定時停用萬古霉素，導(dǎo)致有效治療療程不足，這是患兒院外病情反復(fù)的最大原因。

患兒入科后，醫(yī)生予注射用鹽酸萬古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治療，萬古霉素用量約為33mg/kg/d，根據(jù)《兒童肺炎鏈球菌性疾病診治與防控建議》[5]，當合并顱內(nèi)感染時，推薦萬古霉素用量為60mg/kg/d，且需要監(jiān)測血藥谷濃度15-20mg/L，正是因為入科時給予的萬古霉素劑量偏低，最終監(jiān)測患兒萬古霉素血藥濃度僅為6.2mg/L。

綜上，院外抗肺炎鏈球菌有效治療療程不足及入科時萬古霉素的非足量給藥導(dǎo)致患兒此次病情的反復(fù)和初始抗感染治療的失敗。

3.2 利奈唑胺和利福平的聯(lián)合使用

對于大多數(shù)耐藥菌，不同作用機制的抗菌藥物聯(lián)合使用在臨床上越來越被推廣，而利福平不僅對結(jié)核分枝桿菌具有良好的抗菌活性，對于MRSA、肺炎鏈球菌等亦具有較好抗菌作用，故在相關(guān)指南中[5-6]常推薦與萬古霉素聯(lián)合使用，但與利奈唑胺的聯(lián)用未予明確。參考利奈唑胺注射液藥品說明書[7]，當利福平與利奈唑胺聯(lián)合使用時，利奈唑胺的Cmax和AUC9-12均有降低，其推測可能與肝藥酶誘導(dǎo)有關(guān)，故有學(xué)者[8]建議通過監(jiān)測利奈唑胺的藥物濃度以達到有效治療，但由于利奈唑胺代謝途徑仍沒有完全明確，故這一相互作用的臨床意義也不明。Di Paolo A等[9]認為，利奈唑胺很少經(jīng)過肝臟代謝，所以與其他藥物發(fā)生相互作用的危險性是可以被排除的，在體外試驗和動物模型研究中，利奈唑胺聯(lián)合利福平可體現(xiàn)出治療的有效性[10]。本例患兒調(diào)整為利奈唑胺注射液0.12g ivgtt q8h聯(lián)合治療后，監(jiān)測體溫未見明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液常規(guī)生化好轉(zhuǎn)不明顯，經(jīng)臨床藥師建議后，加用利福平0.12g po q12h聯(lián)合抗感染，患者轉(zhuǎn)歸良好，最終治愈出院。

4 結(jié)語

通過臨床實踐，臨床藥師以積極的態(tài)度參與到該患者的抗感染藥物治療過程中，并結(jié)合患兒的實驗室指標、院內(nèi)外治療情況及藥物相互作用的分析制定詳細的抗感染治療方案及藥學(xué)監(jiān)護計劃，充分保證了患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟性。