哺乳動(dòng)物性別決定相關(guān)基因研究進(jìn)展

文/段君君，李真，丁祥云，莊園，曹淑貞，劉義賓

性別控制這一話題一直以來都備受關(guān)注，而哺乳性動(dòng)物的性別控制技術(shù)則是人為干預(yù)選擇所需后代，例如需要用肉動(dòng)物多選擇為雄性，產(chǎn)乳以及產(chǎn)蛋都是多選擇雌性，以此才能提高生產(chǎn)力等，使用性別控制技術(shù)可為人類提供更多的家畜產(chǎn)品[1]。性別控制技術(shù)也在醫(yī)學(xué)上得到廣泛運(yùn)用，該技術(shù)可有效規(guī)避和減少人類因性別遺傳而產(chǎn)生疾病的發(fā)生，能在一定程度上緩解人們的壓力，針對動(dòng)物育種而言，其控制準(zhǔn)確率高達(dá)90%，這也有效地提高了育種工作的進(jìn)程以及效率[2]。由此可見，性別決定對于性別控制技術(shù)的了解以及利用和性別分化等顯得尤為重要。想要更透徹的了解或者更有效的利用，則需掌握性別決定的作用機(jī)制、可調(diào)控相關(guān)基因等，具體內(nèi)容綜述如下。

1 哺乳動(dòng)物性別決定相關(guān)基因機(jī)制

哺乳類的性別是由性染色體來決定的，屬于染色體性別決定，但Y染色體的性別決定區(qū)在決定性別時(shí)具有主導(dǎo)作用[3]。性別不僅僅受遺傳因素、環(huán)境因素影響還有其他多方面因素的影響。性別決定與遺傳有關(guān)，由于受精卵時(shí)期的性染色體會(huì)分離并自由組合，發(fā)育成雄性個(gè)體時(shí)其性染色體為XY，后期發(fā)育是雌性個(gè)體，性染色體則為XX，由此可見在哺乳動(dòng)物發(fā)育過程中，性別決定在受精卵時(shí)期就已確定[4]。在不同的環(huán)境下，哺乳動(dòng)物的性別決定也有一定的影響。當(dāng)哺乳動(dòng)物后代性別分化存在較大的差異時(shí)，性別決定就會(huì)在環(huán)境的影響下出現(xiàn)性別逆轉(zhuǎn)[5]。

哺乳動(dòng)物的性別在受精卵時(shí)期已被決定，但受精卵具有兩性分化的潛能，發(fā)育到一定階段后其原始性腺會(huì)分化為睪丸或者卵巢，第二性征的出現(xiàn)是在性腺分化后且性成熟后，被決定的過程則是需要依靠各種性別決定基因相互作用完成[6]。睪丸與卵巢的機(jī)制有差異，支持細(xì)胞（Sertoli細(xì)胞）是睪丸中與生精細(xì)胞相關(guān)聯(lián)細(xì)胞，并具有性別決定的重要作用，精子經(jīng)精原細(xì)胞有絲與減數(shù)分裂形成，卵巢的發(fā)育前期經(jīng)由生殖細(xì)胞減數(shù)分裂，而后卵母細(xì)胞周圍分化卵泡，卵巢發(fā)育依靠生殖細(xì)胞，睪丸精巢的發(fā)育依靠 Sertoli細(xì)胞[4]。

2 雌性性別決定相關(guān)基因

哺乳動(dòng)物的Y染色體主要表達(dá)雄性決定特異性基因SRY，而還有大部分性別決定基因存在于常染色體和X染色體上，均是與SRY基因相關(guān)的決定性別的特異性基因：SF1基因、DAX1基因、WT1基因、WNT4基因、SOX3基因、DMRT1基因等均參與了睪丸或者卵巢形成與決定。

2.1 SF1基因

類固醇生成因子1基因（SF1基因）位于9q33，屬于孤核激素受體家族，且含有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)在DNA結(jié)合區(qū)域和配體結(jié)合區(qū)域。哺乳動(dòng)物中的鋅指（P-box和D-box）與相互作用的連接區(qū)域均是高度保守的。在哺乳動(dòng)物性別發(fā)育過程中具有調(diào)控性腺、腎上腺、性別決定的作用，同時(shí)參與到生殖、類固醇生成、性別分化的過程當(dāng)中對多種基因起到轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用[7]。而SF1基因缺失后會(huì)導(dǎo)致性腺與腎上腺停止發(fā)育，促性腺激素的分泌異常，雌雄性別發(fā)生對調(diào)情況。在性別決定細(xì)胞未分化前均存在有SF1基因，產(chǎn)生分化后都存在于睪丸，由此可見，在胚胎發(fā)育早期可作用于性腺，也能促進(jìn)雄性激素的合成與睪丸的發(fā)育[8]。

2.2 WT1基因

WT1基因位于11p13，對性別決定和腎上腺有一定的影響，該基因突變后卵巢與精巢便會(huì)出現(xiàn)發(fā)育異常，也能形成腎臟腫瘤，還能引發(fā)WAGR綜合征疾病，WT1基因的缺失會(huì)引發(fā)性腺缺乏，致使脾臟、腎上腺發(fā)育受損，使得雌雄內(nèi)外生殖器相反發(fā)育，由此可見，對早期發(fā)育中的腎上腺和性腺與SF1基因具有相似作用[9]。

2.3 DAX1基因

DAX1基因位于X染色體上，屬于受視黃酸受體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)節(jié)因子，如果DAX1基因發(fā)生突變后，影響性別決定向反方向發(fā)育，而性逆轉(zhuǎn)基因（DSS）也就是該變異片段[7]。SRY基因與DAX1基因相互制約，當(dāng)DAX1基因表達(dá)過盛時(shí)，可發(fā)生睪丸發(fā)育異常嚴(yán)重的可出現(xiàn)性逆轉(zhuǎn),并且作為抗睪丸因子，在抑制SF1基因和WT1基因的同時(shí)也相互作用于性別分化，保證生殖脊向雌性分化發(fā)育[10]。

2.4 WNT4基因

WNT4基因是WNT家族中一個(gè)重要的性別決定基因，位于常染色體上，主要是對卵巢起到?jīng)Q定的基因，尤其編碼產(chǎn)生的蛋白可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的生殖器官的發(fā)育、生長、分化。WNT4基因廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，可與SRY基因共同作用，還能影響AMH基因的正常發(fā)育。同時(shí)在促使形成卵巢時(shí)提高DAX1基因的表達(dá)水平[11]。

2.5 SOX3基因

SOX3基因是SOX家族中的一個(gè)相似且相關(guān)于SRY的基因，位于X染色體上且高度保守，兩者可能是等位基因，但SRY基因是由SOX3側(cè)翼序列平截而成的抑制因子[12-13]。

2.6 DMRT1基因

DMRT1基因位于常染色體上9p內(nèi)測，其表達(dá)主要是針對雄性個(gè)體在出生后來維持睪丸支持和生殖細(xì)胞，當(dāng)DMRT1基因缺失或無效表達(dá)時(shí)，對哺乳動(dòng)物在胚胎發(fā)育期的性腺功能沒有影響，但出生后則會(huì)損害或者抑制睪丸的正常發(fā)育，使得睪丸的支持細(xì)胞被重新組合成顆粒細(xì)胞后形成卵泡膜細(xì)胞，雌激素的分泌增多后使生殖細(xì)胞表現(xiàn)為雌性[6]。

3 雄性性別決定相關(guān)基因

雄性性別依賴于Y染色體：Y染色體是哺乳動(dòng)物雄性動(dòng)物特有的染色體，也為闡明、揭示哺乳動(dòng)物雄性性別決定提供了基礎(chǔ)，當(dāng)Y染色體發(fā)生異常，其雄性生殖器和本能特征相繼發(fā)育異常（可造成性別逆轉(zhuǎn)）[14]。

3.1 SRY基因

SRY在性別決定中起著主導(dǎo)作用，且屬于Y染色體上決定雄性性別基因的片段，并且是通過調(diào)控基因的時(shí)序性、特異性表達(dá)，影響生殖調(diào)控相關(guān)激素的產(chǎn)生以及分泌，進(jìn)而決定雄性生殖器官的發(fā)育[15]。SRY基因在睪丸發(fā)育過程中激活下游114bp啟動(dòng)子，依賴于下游基因的表達(dá)，而SOX9作為SRY的靶基因，激活SOX9則需要SRY與SOX9的TESCO序列結(jié)合，并且SRY的表達(dá)時(shí)間水平出現(xiàn)異常后將會(huì)影響睪丸的正常發(fā)育[6]。

3.2 SOX9基因

SOX9位于常染色體上，屬于SOX家族成員中的另一個(gè)性別決定基因，該基因突變后可能會(huì)引起骨畸形綜合征，也可能使XY個(gè)體發(fā)育成兩性人或女性，且具有激活抗繆勒式管激素基因(AMH)的重要作用。當(dāng)SRY基因缺失后，SOX9基因誘發(fā)雄性性別分化來保證雄性性腺的正常發(fā)育[10]。

3.3 AMH基因

AMH基因與SRY基因通過類固醇生長因子進(jìn)行相互作用，并且AMH基因突變后會(huì)出現(xiàn)永久性的繆勒管綜合征，刺激中腎管分化形成附睪、精囊、輸精管等雄性生殖器，但AMH基因不表達(dá)或者缺失，則會(huì)形成輸卵管、陰道上緣、子宮等雌性生殖器。

4 小結(jié)

性別決定可有效提高人們對性別相關(guān)知識的了解、掌握以及應(yīng)用，隨著生物細(xì)胞學(xué)的不斷進(jìn)步，研究學(xué)者們也發(fā)現(xiàn)了較為豐富的哺乳動(dòng)物中性別決定相關(guān)基因。目前對于性別決定的發(fā)生機(jī)制尚不明確，因此需要采取更深入的研究探討，也希望此次研究能為以后的實(shí)驗(yàn)研究提供一定依據(jù)，奠定基礎(chǔ)。