王靜，陸曉萱，蔡大利

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽(yáng) 110001）

凝血因子ⅩⅢ，也稱(chēng)纖維蛋白穩(wěn)定因子，參與凝血過(guò)程，可使疏松可溶性纖維蛋白多聚體轉(zhuǎn)變?yōu)槔喂谈叨葯C(jī)化的不溶性交聯(lián)結(jié)構(gòu)而促進(jìn)血凝塊穩(wěn)定。因子ⅩⅢ缺乏癥是一種罕見(jiàn)出血性疾病，發(fā)生率約為1/200萬(wàn)，占出血性疾病的4.7%［1］，分為遺傳性和獲得性2種類(lèi)型［2］。獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥多見(jiàn)于老年人，根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為非免疫介導(dǎo)和免疫介導(dǎo)兩種，此2種類(lèi)型患者臨床表現(xiàn)、診斷及治療上差異顯著［3］。非免疫介導(dǎo)獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥由于ⅩⅢ因子消耗增加或合成減少導(dǎo)致。消耗增加見(jiàn)于大型手術(shù)、彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥、血栓形成等；合成減少見(jiàn)于嚴(yán)重肝病、白血病、丙戊酸、托珠單抗等用藥史，此種類(lèi)型患者常見(jiàn)，出血癥狀較少。免疫介導(dǎo)獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥（autoimmune acquired factorⅩⅢ/13 deficiency，AAⅩⅢ/13D）罕見(jiàn)，患者常有嚴(yán)重出血而危及生命［3-4］。而臨床上常規(guī)止凝血檢查 ［血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，PLT）、血小板功能、凝血五項(xiàng)和血管性假性血友病抗原等］結(jié)果均正常，因此容易延誤診治，本研究報(bào)道我科室就診的2例AAⅩⅢ/13D患者的臨床特征及診治經(jīng)過(guò)，并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

病例1，男，59歲。因“反復(fù)血尿10個(gè)月，左側(cè)軀干皮膚瘀斑、局部腫脹6 d” 2019年9月26日在我院急診就診?；颊卟∈钒ǎ?018年12月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)血尿，行全腹CT檢查未見(jiàn)明顯異常，未經(jīng)治療，血尿逐漸減輕。2019年7月出現(xiàn)左下腹疼痛后再次出現(xiàn)肉眼血尿，就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科行雙腎輸尿管膀胱CT檢查結(jié)果顯示左側(cè)盆壁包塊，考慮血腫而采用抗炎治療，但效果欠佳，2019年8月21日于我院泌尿外科實(shí)施右側(cè)輸尿管軟鏡檢查術(shù)，患者術(shù)前PLT、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）均正常，術(shù)中見(jiàn)右腎盂黏膜出血，置入1枚雙J管，術(shù)后血尿逐漸好轉(zhuǎn)。2019年9月20日出現(xiàn)左側(cè)肩背部多發(fā)腫脹、皮膚瘀斑，進(jìn)行性加重，3 d后出現(xiàn)左腰部瘀斑、腫脹再次就診于我院急診。患者既往腔隙性腦梗死病史5個(gè)月，口服阿司匹林治療；無(wú)自幼出血性疾病和家族史；無(wú)高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史；無(wú)重大手術(shù)、外傷史。輔助檢查：血常規(guī)及常規(guī)篩查試驗(yàn)結(jié)果顯示血小板及常規(guī)止、凝血功能測(cè)定未見(jiàn)異常，見(jiàn)表1。

表1 2例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

全腹增強(qiáng)CT檢查結(jié)果顯示，左側(cè)盆壁可見(jiàn)約11.3 cm×5.5 cm團(tuán)片狀血性密度影，CT值32～63 HU，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)確切強(qiáng)化。影像學(xué)診斷為左側(cè)盆壁血腫可能性大（圖1）。

圖1 病例1增強(qiáng)CT圖像

患者血塊穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果顯示，纖維蛋白凝塊4 h完全溶解，對(duì)照組24 h纖維蛋白凝塊完全不溶解，臨床診斷為因子ⅩⅢ缺乏癥。結(jié)合臨床、家族史和既往史考慮為AAⅩⅢ/13D?；颊唢L(fēng)濕抗體系列、狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體測(cè)定、免疫球蛋白、腫瘤標(biāo)志物、血清蛋白電泳未見(jiàn)異常。

治療上停用阿司匹林，濾白病毒滅活血漿（400 mL）隔日輸注1次，共5次。患者皮下血腫逐漸吸收，貧血明顯好轉(zhuǎn)。治療期間（2019年10月1日）患者再發(fā)腦梗死（梗死區(qū)域?yàn)橛覀?cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)半卵圓區(qū)及腦室旁、左側(cè)額葉皮層下、雙側(cè)枕葉皮層下），考慮患者存在出血傾向，未采用溶栓、抗凝等治療，僅給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。14 d后出院，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行康復(fù)治療。2019年10月16日患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，復(fù)查頭CT提示大面積腦出血，位置與腦梗死位置相同，考慮不除外腦梗死后腦出血，2 d后患者因腦出血死亡。

病例2，女，57歲。因“腰部疼痛，右側(cè)腰背部瘀斑”2020年1月18日于我院急診就診?；颊咧髟V半個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰部疼痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹瀉。10 d前右側(cè)腰背部出現(xiàn)大片瘀斑，無(wú)牙齦出血、尿血和便血。查體顯示右側(cè)腰背部大片瘀斑（圖2），其他皮膚黏膜未見(jiàn)明顯出血。既往病史為皮膚型紅斑狼瘡10年，目前口服強(qiáng)的松（15 mg）1次/d。無(wú)外傷史、自發(fā)性出血史及類(lèi)似家族史。輔助檢查結(jié)果顯示常規(guī)止凝血指標(biāo)未見(jiàn)異常，ⅩⅢ因子活性為 33.3%。風(fēng)濕抗體系列、補(bǔ)體未見(jiàn)明顯異常，見(jiàn)表1。全腹增強(qiáng)CT顯示右側(cè)腹壁及腹內(nèi)血腫。臨床診斷為獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥，免疫介導(dǎo)性可能性大。繼續(xù)口服強(qiáng)的松同時(shí)給予血漿輸注治療（400 mL/d，共4 d），患者腰痛、皮膚血腫明顯減輕（圖3）。2020年6月隨訪時(shí)患者未再出血。

圖2 病例2右側(cè)腰背部大片瘀斑

圖3 治療后右側(cè)腰背部瘀斑減輕

2 討論

研究［5-6］顯示，AAⅩⅢ/13D是由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)ⅩⅢ因子的自身抗體（抗體類(lèi)型一般為IgG），常見(jiàn)于以下幾種情況：（1）自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等；（2）實(shí)體瘤；（3）骨髓增殖性疾病、淋巴增殖性疾病和意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥；（4）藥物，如異煙肼、青霉素、普魯卡因胺、環(huán)丙沙星等；（5）先天性ⅩⅢ因子缺乏接受長(zhǎng)期ⅩⅢ因子替代治療；（6）懷孕等或不明原因。AAⅩⅢ/13D治療上與非免疫介導(dǎo)性獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥不同，僅僅依靠補(bǔ)充ⅩⅢ因子效果欠佳，需同時(shí)進(jìn)行清除抗體治療。本研究病例1因受條件限制未能檢測(cè)自身抗體，完善自身免疫性疾病、腫瘤標(biāo)志物等檢查未能明確具體病因。而病例2既往多年皮膚型紅斑狼瘡病史，長(zhǎng)期口服激素治療，與既往報(bào)道相符。

本研究中，病例1以反復(fù)血尿起病，并伴盆壁、皮下、肌肉血腫；病例2亦無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮下、肌肉血腫起病。MUSZBEK等［7］報(bào)道顯示，AAⅩⅢ/13D通常表現(xiàn)為自發(fā)性或延遲的術(shù)后出血，在自發(fā)性出血患者中以皮下出血和肌肉出血為首發(fā)表現(xiàn)的占70%，顱內(nèi)出血發(fā)生率約為13%～18%。另外，腹膜內(nèi)、腹膜后出血發(fā)生率也較高。因此，AAⅩⅢ/13D是危及生命的嚴(yán)重出血性疾病。病例1在肌肉出血、尿血減輕的情況下，最終發(fā)生腦出血臨床死亡；另外，患者腦出血部位與腦梗死部位相同，不除外腦梗死后腦出血，可見(jiàn)腦梗死可增加患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

已有研究［8］表明，對(duì)于存在嚴(yán)重出血癥狀患者應(yīng)該進(jìn)行止凝血實(shí)驗(yàn)室篩查試驗(yàn)，包括血小板計(jì)數(shù)、凝血功能測(cè)定、血小板功能測(cè)定、血管性假性血友病抗原檢測(cè)等。檢測(cè)結(jié)果正常時(shí)，需考慮因子ⅩⅢ缺乏癥的可能性，進(jìn)而進(jìn)一步行凝血因子活性檢測(cè)。本研究病例1反復(fù)血尿，多次檢查顯示止凝血指標(biāo)正常，病程持續(xù)數(shù)月無(wú)法確診，因此需要血液專(zhuān)業(yè)醫(yī)生增加對(duì)AAⅩⅢ/13D的認(rèn)識(shí)。

目前關(guān)于ⅩⅢ因子的實(shí)驗(yàn)室檢查依然存在挑戰(zhàn)，具有特異度和靈敏度的ⅩⅢ因子功能測(cè)定檢測(cè)方法并未確定和廣泛應(yīng)用［9］。相關(guān)的檢查方法包括：（1）ⅩⅢ因子活性定性試驗(yàn)，常用于篩查，多數(shù)正常人纖維蛋白凝塊溶解時(shí)間＞24 h，＜1 h為陽(yáng)性。靈敏度不高，若為陽(yáng)性須做定量分析；（2）定量功能性ⅩⅢ因子活性測(cè)定，此方法已建議作為一線篩查試驗(yàn)［10］；（3）抗原檢測(cè)，檢測(cè)ⅩⅢ-A、ⅩⅢ-B和（或）ⅩⅢ-A2B2抗原濃度來(lái)確定缺乏的亞型［10］；（4）自身抗體可以在ⅩⅢ因子上具有不同的抗原靶標(biāo)，包括ⅩⅢ-A、ⅩⅢ-B或2個(gè)亞基上的表位；（5）ⅩⅢ因子基因篩查：進(jìn)行分子遺傳缺陷分析。本研究2例患者均未能進(jìn)行相關(guān)抗原、抗體及基因篩查，根據(jù)患者病史、臨床經(jīng)過(guò)等綜合考慮診斷為AAⅩⅢ/13D，因此，臨床上需開(kāi)展相應(yīng)的檢查對(duì)患者進(jìn)行分型診斷，從而使患者得到精準(zhǔn)治療。ICHINOSE 等［5］報(bào)道因子ⅩⅢ缺乏癥患者ⅩⅢ因子活性差異很大，ⅩⅢ因子活性平均為（8.5±8.2）%，中位活性為6%，活性越低越容易并發(fā)嚴(yán)重自發(fā)性出血，但目前對(duì)于可導(dǎo)致嚴(yán)重出血的臨界ⅩⅢ因子活性值尚未明確。本研究病例2ⅩⅢ因子活性為33.3%，僅表現(xiàn)為嚴(yán)重皮下、肌肉出血，未發(fā)生危及生命的出血（顱內(nèi)出血等）。

AAⅩⅢ/13D治療上以控制出血和清除自身抗體為主［5，7］?？刂瞥鲅饕ㄟ^(guò)替代治療，包括ⅩⅢ因子濃縮物制劑、重組ⅩⅢ因子制劑、冷沉淀、新鮮冰凍血漿等。其中，新鮮冰凍血漿和冷沉淀較易獲得，而ⅩⅢ因子濃縮物制劑和重組ⅩⅢ因子制劑雖然不會(huì)增加輸血相關(guān)的病毒感染，且具有較高的ⅩⅢ因子滴度，但一般醫(yī)療中心沒(méi)有藥物儲(chǔ)備［11］。清除自身抗體主要通過(guò)免疫抑制劑治療，包括環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、丙種球蛋白、血漿置換及免疫吸附治療等。對(duì)于出血嚴(yán)重的患者，常需要聯(lián)合治療方案。本研究2例患者在給予多次血漿輸注治療后，未再新發(fā)出血，出血癥狀逐漸減輕，血紅蛋白逐漸上升。但病例1未給予免疫抑制劑治療，最終并發(fā)腦出血，可能與此相關(guān)；病例2因長(zhǎng)期口服激素治療，未再給予其他免疫抑制劑聯(lián)合治療，疾病控制最終好轉(zhuǎn)出院，隨訪亦未再有出血。

綜上所述，AAⅩⅢ/13D缺乏特征性改變，常規(guī)止凝血檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)異常，極易延誤診治而危及生命，因此需要血液專(zhuān)業(yè)醫(yī)生增加對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)臨床需開(kāi)展相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行精確分型診斷，從而使患者獲得精準(zhǔn)治療。