新生兒Fc受體免疫學(xué)功能及研究進展

徐燦　高峰

摘要：新生兒Fc受體（Theneonatal Fc receptor，F(xiàn)cRn）最初在嚙齒動物的腸道中被分離出來，早期發(fā)現(xiàn)FcRn的功能是將母體中的抗體傳遞給新生的幼體。在該抗體轉(zhuǎn)運的過程中FcRn僅在酸性條件下結(jié)合IgG，結(jié)合后介導(dǎo)IgG跨過胎盤屏障從母體轉(zhuǎn)運至胎兒體內(nèi)，從而為新生胎兒提供成年個體所具備的體液免疫能力。因此，F(xiàn)cRn在新生哺乳動物被動獲得母體免疫中起著重要的作用。本文就FcRn的結(jié)構(gòu)及其介導(dǎo)抗原呈遞等方面進行深入闡述。

關(guān)鍵詞：新生兒;Fc受體;免疫學(xué)功能研究

1FcRn簡介

FcRn又稱Brambell受體，是一種由Fcgrt基因編碼的非典型的Fcγ受體（FcγRs）。其歷史可以追溯到1958年，F(xiàn).W.Rogers Brambell（1901-1970）首次提出了細胞受體假說，認為該受體負責將母體的IgG通過卵黃囊和新生兒的腸道轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)。后來在卵黃細胞檢測中發(fā)現(xiàn)，這種轉(zhuǎn)運對IgG亞型具有高度選擇性，且只依賴于IgG分子上恒定的Fc部分?；谝陨线@些結(jié)果，Brambell首次提出單個細胞受體是介導(dǎo)這些細胞屏障上IgG胞吞的關(guān)鍵因素。20世紀70年代，有研究表明IgG在新生大鼠腸上皮的轉(zhuǎn)運過程是嚴格依賴于pH值的。也就是說新生兒從母體攝取IgG的過程只會在酸性pH值下，而不會在生理pH值下發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該受體被鑒定為是來自于新生鼠腸道，其三維結(jié)構(gòu)是由異二聚體蛋白F40–46和一個大小為12kD的亞基構(gòu)成。隨后科學(xué)家們克隆了相應(yīng)的基因發(fā)現(xiàn)12kD亞基為β2-微球蛋白（β2m），而F40–46為主要組織相容性復(fù)合物MHC-Ⅰ類相關(guān)的重鏈（α鏈）。正是由于這一發(fā)現(xiàn)，該受體便被命名為FcRn。后續(xù)研究表明，F(xiàn)cRn廣泛表達于各個組織的細胞中，其中包括血管壁對齊的內(nèi)皮細胞，腸上皮細胞、氣道上皮細胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)細胞、肝細胞、內(nèi)皮細胞、髓樣細胞以及支氣管導(dǎo)管細胞等。更為重要的是，在造血細胞如B細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞中也發(fā)現(xiàn)了高水平表達的FcRn，該發(fā)現(xiàn)能夠增加FcRn直接參IgG復(fù)合抗原向T細胞表達的可能性。

2FcRn的結(jié)構(gòu)特點

FcRn是一種I型膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)I類主要組織相容性復(fù)合物（MHC-1）相似。是由一個40kD的大亞基和一個12kD的小亞基以非共價鍵結(jié)合形成的異源二聚體。其中大亞基又稱α鏈，包括3個胞外結(jié)構(gòu)域（αl、α2和α3），1個跨膜區(qū)和1個有44個氨基酸的細胞質(zhì)尾部。小亞基又稱β鏈，即β2微球蛋白（β2m）。先前Pam Bjorkman小組對MHC-I晶體結(jié)構(gòu)的解析表明α1和α2結(jié)構(gòu)域位于α3結(jié)構(gòu)域和β2m的頂部，兩者不同的是相比于MHC-Ⅰ類分子在FcRn中肽末端錨定的兩個位點被精氨酸側(cè)鏈和α2螺旋區(qū)的脯氨酸殘基所阻斷?？贵w的Fc結(jié)構(gòu)域是許多蛋白質(zhì)類分子的靶標，因此可以充當效應(yīng)分子的配體。抗體的許多生物學(xué)活性也取決于這些效應(yīng)分子的相互作用。其中便包括FcγRs、補體成分C1q以及FcRn。根據(jù)可溶性FcRn的晶體結(jié)構(gòu)分析表明，F(xiàn)cRn以2：1的比率IgG的Fc部分相結(jié)合，以1：1的比率結(jié)合白蛋白。有趣的是，F(xiàn)cRn配體的結(jié)合僅在體內(nèi)pH小于6.5的條件下發(fā)生，結(jié)合后FcRn會將配體轉(zhuǎn)運回細胞膜，再在細胞外液pH值為7.4時將其重新釋放。以IgG為例，這種pH依賴性的相互作用是由于FcRn在CH2∶CH3界面（H310和H435）兩個組氨酸的結(jié)合而產(chǎn)生的，即在低pH時能夠發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)。FcRn-IgG這一特性對于FcRn介導(dǎo)IgG穿梭作用至關(guān)重要。

3基于FcRn的免疫治療應(yīng)用研究進展

3.1工程化的Fc融合蛋白可延長治療性抗體的半衰期

Fc融合蛋白是由IgG的Fc結(jié)構(gòu)域和所需的目標蛋白相互作用所組成的。在過去十多年中，使用Fc工程技術(shù)來生成具有提高體內(nèi)半衰期和具有跨細胞屏障運輸功能的抗體已成為產(chǎn)生“第二代”治療性抗體的主要領(lǐng)域。在Fc融合蛋白表現(xiàn)出的幾個優(yōu)勢中，最引人注目之一的是FcRn相互作用的能力。常見的Fc融合蛋白即為FcRn-IgG，該融合蛋白如上所述能夠使IgG在體內(nèi)重新循環(huán)以延長其血漿半衰期。利用該特性可顯著改善治療性抗體的半衰期，因此能夠減少腸胃外給藥的頻率。GhetieV和WardES在一項關(guān)于小鼠Fc突發(fā)體的研究中發(fā)現(xiàn)，在pH為6.0的條件下增加FcRn-IgG相互作用的親和力能夠?qū)е陆O工程改造的IgG具有更高的血清持久性。此類研究在小鼠體內(nèi)也證明了FcRn介導(dǎo)的半衰期增加可以提高機體抗腫瘤的能力。這表明至少在特定的小鼠癌癥模型中，通過延長半衰期來增加藥物暴露可以保持藥物功效并減少給藥頻率?？偠灾?，F(xiàn)cRn有助于組織特異性藥物的積累，并且可能成為用于改善藥物在腫瘤和周圍器官內(nèi)累積的有用靶標。

3.2FcRn通過轉(zhuǎn)胞吞作用實現(xiàn)藥物傳遞

FcRn除了回收抗體外，還可以透過細胞膜進行免疫球蛋白的雙向轉(zhuǎn)運，從而為蛋白質(zhì)類藥物穿過腸屏障進入血液提供了可行的途徑。但由于胃腸道嚴格的蛋白水解環(huán)境和腸上皮的低蛋白滲透性，通過口服施用蛋白質(zhì)治療劑依然是蛋白質(zhì)藥物遞送的最大難題。而除口服以外，從肺吸入也是以非侵入方式輸送蛋白質(zhì)的另一個途徑。與腸相比肺的pH較為中性，蛋白水解酶活性也相對較低，且上皮可滲透小肽和蛋白質(zhì)分子。因此關(guān)于FcRn在小鼠肺支氣管上皮細胞中的生物表達研究及Fc融合蛋白實驗證實了FcR有潛力成為跨肺輸送蛋白質(zhì)藥物的可行目標。例如促紅細胞生成素Fc融合蛋白（EPO-Fc）的肺部遞送能夠使FcRn特異性的從肺腔轉(zhuǎn)運進入體循環(huán)中，并同時具有類似于皮下給藥的生物利用度。在Fc融合蛋白或Fc功能化的納米顆粒（Fc-NP）傳遞到肺空域或腸道管腔的轉(zhuǎn)胞作用中，F(xiàn)c-融合蛋白或Fc-NP一旦輸送到組織間隙就可以通過穿透毛細血管內(nèi)皮屏障直接進入體循環(huán)，或者在進入血液之前先進入淋巴系統(tǒng)再間接進入體循環(huán)）。再者，F(xiàn)c融合蛋白或Fc-NP可以被表達FcγRs的駐留樹突細胞或巨噬細胞所吞噬。由此，F(xiàn)c融合蛋白或Fc-NP便可以通過表達FcRn的APC進行再循環(huán)，或轉(zhuǎn)秱至溶酶體中，在此過程中蛋白水解肽可以加載到MHC分子上。然后，APC遷秱至淋巴結(jié)并刺激T細胞反應(yīng)，從而誘發(fā)免疫反應(yīng)。如今，這一給藥方式比口服途徑更加具有實現(xiàn)非侵入性蛋白質(zhì)遞送的可能。

4結(jié)束語

目前FcRn還被提議作為治療自身免疫性疾病的藥物靶標，由此可見FcRn的研究對在疾病治療領(lǐng)域具備著不可估量的前景。因此，深入探討FcRn的免疫調(diào)節(jié)功能將為疫苗研發(fā)、新藥靶標篩選等方面提供新的思路。

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