（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150081）

0.引言

從2020年7月份開始，新修訂的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》正式施行，為進一步提升藥物臨床試驗質(zhì)量、加快新藥研發(fā)與應(yīng)用提供了制度支持。雖然從整體上來看，監(jiān)管制度趨于完善，質(zhì)控體系逐步成熟，但是質(zhì)量問題還是時有發(fā)生。在我國醫(yī)藥事業(yè)蓬勃發(fā)展背景下，探究藥物臨床試驗質(zhì)量保證管理體制的優(yōu)化策略成為當下的一項重要研究課題。

1.我國藥物臨床試驗的質(zhì)量管理流程

整個流程大體劃分成3個階段[1]：（1）試驗準備階段。嚴格審查研究人員資質(zhì)。必須具備副高級及以上的臨床專業(yè)技術(shù)職稱，有豐富的臨床試驗經(jīng)驗，以及參加過藥物臨床試驗質(zhì)量管理的相關(guān)培訓(xùn)并取得證書。嚴格審查質(zhì)控員、監(jiān)查員的資質(zhì)。既要關(guān)注其專業(yè)資質(zhì)，也要考察職業(yè)素養(yǎng)。（2）試驗實施階段。進行實驗室基本條件的檢查。包括人員配備、實驗設(shè)施、環(huán)境治理等；檢查原始病歷與CRF的填寫是否規(guī)范，填寫內(nèi)容與試驗數(shù)據(jù)是否保持一致，有無填寫錯誤或人為更改的情況；受試者是否對知情同意書的內(nèi)容完全了解，對于存疑的地方研究人員是否向其解釋清楚等。（3）試驗結(jié)束階段。將本次項目中產(chǎn)生的各類文件資料收集起來，并按照相應(yīng)的標準進行歸類。臨床試驗剩余的藥品，該退還的退還，該銷毀的銷毀。整理好總結(jié)報告，由相關(guān)負責人審閱后簽字蓋章。

2.國內(nèi)外藥物臨床試驗質(zhì)量管理的差異對比

2.1 研究者職責

在研究人員的責任界定上，國內(nèi)與國際的現(xiàn)行標準也有差異，主要體現(xiàn)在：（1）對待受試者提前退出試驗的處理上。國際標準下，所有受試者均有自由退出試驗的權(quán)利，但是研究人員應(yīng)向其了解具體原因。國內(nèi)也強調(diào)保障受試者退出后保障其隱私，研究人員有義務(wù)確保其不會受到歧視。（2）對待特殊受試者的處理上。如果受試者存在閱讀障礙，則應(yīng)當至少安排1名公證人，確保意思準確傳達后在知情同意書上簽字。而國內(nèi)對于特殊受試者的處理上未給出具體的說明。

2.2 申辦者職責

在項目申辦人員的職責界定上，國內(nèi)與國際現(xiàn)行標準的差異體現(xiàn)在：（1）國際標準下，允許申辦人員遵循流程，將職責轉(zhuǎn)交給CRO，但是申辦人員仍然負有保證實驗數(shù)據(jù)準確的義務(wù)。國內(nèi)也允許申辦人員委托CRO辦理一些工作，但不允許轉(zhuǎn)交職能。（2）目前歐盟、美國等已經(jīng)成立了專門的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，全面負責藥物臨床試驗各項數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計、核查。國內(nèi)還沒有類似的部門或機構(gòu)。（3）每個項目結(jié)束后，至結(jié)束之日起，申辦人員有義務(wù)將項目中產(chǎn)生的相關(guān)文件至少留存1年。國內(nèi)在這一方面未做要求。

3.醫(yī)院藥物臨床試驗的質(zhì)量管理現(xiàn)狀

3.1 機構(gòu)建設(shè)方面

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從2017年以后獲得資格的，有較多機構(gòu)存在新藥研發(fā)速度慢、品種少，臨床試驗管理制度不規(guī)范等問題。例如，開展藥物臨床試驗時，要求提供獨立的實驗藥品保存室、專門的受試者觀察室，以及存放資料的檔案室等。而很多醫(yī)療機構(gòu)雖然認定了資格，但是由于投入不足、用地緊張，不能提供配套的硬件設(shè)施，也會導(dǎo)致臨床試驗的質(zhì)量受到影響。

3.2 質(zhì)控體系方面

近幾年通過主動與國際接軌，我國藥物臨床試驗的質(zhì)控體系有了較為明顯的進步。但是畢竟起步較晚、積累不足，基于現(xiàn)行質(zhì)控體系的質(zhì)量管理工作還是存在諸多的不足。例如，現(xiàn)行的質(zhì)量管理制度側(cè)重于對臨床試驗結(jié)果的事后核查，而未能發(fā)揮好事前監(jiān)管的作用。這種情況下，藥物臨床試驗缺乏必要監(jiān)管，很容易存在不按規(guī)定進行、篡改試驗數(shù)據(jù)的情況，無法保證最終試驗結(jié)果的可靠性，試驗質(zhì)量自然也會大打折扣。

3.3 研發(fā)人員方面

項目研究人員以年輕骨干為主，他們雖然具有較高的研究熱情，但是日常工作壓力較大，這就導(dǎo)致真正用于臨床研究的時間和精力較少。例如，有些研究人員雖然參加了培訓(xùn)，但是對研究方案中的細節(jié)缺乏了解，在試驗過程中不能嚴格遵循方案中設(shè)定的標準、要求，很容易出現(xiàn)漏檢的情況，臨床試驗結(jié)果的可靠性差。臨床試驗結(jié)構(gòu)為研究人員提供了培訓(xùn)，但是培訓(xùn)頻率較低，培訓(xùn)內(nèi)容缺乏實效性，這種情況下也會導(dǎo)致研究人員的專業(yè)能力參差不齊。

4.醫(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量管理機制的優(yōu)化策略

4.1 提高準入門檻，確保藥物臨床試驗機構(gòu)的認證質(zhì)量

近幾年，申請藥物臨床試驗資格的醫(yī)療機構(gòu)有明顯增加趨勢。應(yīng)制定更加嚴格的審核機制、提高準入門檻，從源頭上確保提交申請的醫(yī)療機構(gòu)符合要求、具備資質(zhì)。建議盡快設(shè)立專職監(jiān)督部門，統(tǒng)一負責全國范圍內(nèi)藥物臨床試驗機構(gòu)的監(jiān)管。根據(jù)其提交的申請資料，對資質(zhì)進行審核，確保各項指標均滿足標準；對于已經(jīng)加入臨床試驗的機構(gòu)，也要實行動態(tài)監(jiān)管，定期進行復(fù)審。實行“末位淘汰制”，對連續(xù)3年考評成績較差的，予以撤銷資格的處罰[2]。

4.2 推行三級質(zhì)控，全面提升藥物臨床試驗質(zhì)量

（1）專業(yè)負責人的初級質(zhì)控。1）審查研究人員的資質(zhì)，確保已經(jīng)順利通過臨床試驗前的相關(guān)培訓(xùn)；2）參加試驗前的“碰頭會”，了解臨床試驗方案、閱讀知情同意書；3）對比臨床試驗方案與研究設(shè)計方案之間的一致性，如果發(fā)現(xiàn)有偏離，及時與研究人員協(xié)調(diào)，保證嚴格按照設(shè)計方案開展試驗。（2）專業(yè)質(zhì)控員的復(fù)合質(zhì)控。1）落實全過程、精細化的質(zhì)量監(jiān)管，確保試驗中存在的瑕疵、隱患能夠第一時間發(fā)現(xiàn)，并聯(lián)系機構(gòu)辦公室作進一步處理；2）以試驗方案為依據(jù)，仔細核對每一例受試者的用藥記錄、化驗結(jié)果、治療效果等基本信息，如實做好記錄。（3）機構(gòu)辦公室的核查質(zhì)控。1）在臨床試驗正式開始前，輔助做好研究人員的培訓(xùn)工作，在試驗過程中做好相應(yīng)的考核工作；2）按照每周1次的頻率，對臨床試驗的進度，研究人員開具的處方，以及藥物發(fā)放登記等信息進行收集、匯總，并核查是否存在異常[3]。

4.3 重視技能培訓(xùn)，提高研發(fā)人員的專業(yè)水平

（1）參加項目啟動前培訓(xùn)。在藥物臨床試驗項目正式啟動前，應(yīng)組織開展一次集中性的培訓(xùn)活動。該培訓(xùn)活動的主要目的，是厘清臨床試驗的職責分工，確定并熟悉試驗方案，制定不良事件應(yīng)急預(yù)案等。在具體的培訓(xùn)內(nèi)容上，包括：1）討論并通過臨床試驗方案。與會成員經(jīng)過討論提出改進建議，最終確定方案內(nèi)容，并作為下一步開展實驗以及質(zhì)量管理的主要參考；2）統(tǒng)一《病例報告表》的格式、要求，保證填寫規(guī)范；3）明確本項目對應(yīng)疾病的病因、病癥、診斷等相關(guān)內(nèi)容。（2）試驗中定期開展培訓(xùn)。在臨床實試驗開展期間，也應(yīng)當根據(jù)具體進展、實際情況等靈活組織培訓(xùn)。主要包括2種形式：1）常規(guī)培訓(xùn)，每周1次，對上一周臨床試驗的進展、內(nèi)容、成果，以及遇到的問題和解決的方案等進行匯總、討論。積累經(jīng)驗，為本周試驗開展提供借鑒；2）緊急培訓(xùn)，如果臨床試驗中發(fā)生了不良反應(yīng)，或者是出現(xiàn)了其他比較嚴重的情況，應(yīng)當立即組織相關(guān)人員剖析原因、制定策略，將臨床試驗中出現(xiàn)意外情況而導(dǎo)致的負面影響降到最低[4]。

5.結(jié)語

從嚴落實質(zhì)量管理要求，嚴格遵循相關(guān)法律法規(guī)，是保證藥物臨床試驗?zāi)軌蝽樌_展且質(zhì)量得到有效保障的關(guān)鍵。始終將“質(zhì)控”擺在首位，是試驗機構(gòu)貫徹以人為本理念的直接體現(xiàn)。通過提高試驗機構(gòu)的準入門檻，嚴格審核其資質(zhì)實力，以及推行分工明確的四級質(zhì)控體系，做好研究人員的日常培訓(xùn)和專項培訓(xùn)，才能為藥物臨床試驗的高質(zhì)量開展創(chuàng)設(shè)良好環(huán)境。